[发明专利]三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类新型三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂、它们的制备方法及其在胃癌、前列腺癌、乳腺癌等药物中的应用，属于抗肿瘤药物化学领域。本发明简单高效，绿色环保的合成了一类新型微管蛋白聚合抑制剂。其具有如下结构通式：该类化合物体外抗癌活性试验表明其对多种肿瘤细胞PC3、MCF7、MGC803均具有一定的抑制作用，同时对微管蛋白的聚合有显著的抑制作用。化合物(IId、IIe、IIg、IIi、IIm、IIo、IIp、IIq、IIr)对三种癌细胞的活性优于抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶。可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物化学领域，具体涉及一类新型三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。

背景技术

微管是大多数真核生物细胞骨架的重要组分，与细胞内的物质运输、细胞运动、细胞的分化发育以及细胞分裂繁殖等生命活动密切相关。微管蛋白(Tubulin)的重要生理作用，使得其在肿瘤领域中成为重要的靶点。秋水仙碱作为微管蛋白聚合抑制剂可抑制细胞的有丝分裂，有抗肿瘤作用，但毒性大，现已少用。目前亟待开发新型抗肿瘤靶点药物。

发明内容

本发明目的在于提供一类抗肿瘤活性好的新型三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂。

本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成新型三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂的方法。

为实现本发明目的，本发明所述一类新型三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂类化合物具有如下通式：

R₁为氢、不同位置单取代或多取代的氯、甲氧基、甲基；优选:R₁为多取代的甲氧基。

为苯环，卤素、甲氧基、C1-5烷基单取代苯环或被氨基、甲氧基多取代的苯环、卤素单取代的苯并噻吩环、萘环、C1-3烷基单取代或多取代的吡啶环、喹唑啉环、苯并咪唑环。优选：为苯环，卤素、甲氧基、甲基、异丁基单取代苯环或被氨基、甲氧基双取代的苯环、卤素单取代的苯并噻吩环、萘环、甲基基单取代的吡啶环。

R₂为噻吩环、苯环、被甲氧基或卤素单取代的苯环。卤素优选：F。

本发明所述新型三级酰胺微管蛋白聚合抑制剂类化合物主要通过下列步骤制得：

(1)化合物(I)的制备方法：

溶剂中，将芳香基取代的亚甲基氯化合物，不同取代的苯胺在碱性条件下搅拌反应得化合物I。所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物；反应在60-120℃之间进行。

(2)化合物(II)的制备方法：

溶剂中，化合物(I)和取代的乙酰氯化合物在碱性条件下搅拌反应，得化合物II。所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物；反应在0-70℃之间进行。

本发明优点：1、该类化合物体外抗癌活性试验表明其对多种肿瘤细胞PC3、MCF7、MGC803均具有一定的抑制作用，同时对微管蛋白的聚合有显著的抑制作用。化合物(IId、IIe、IIg、IIi、IIm、IIo、IIp、IIq、IIr)对三种癌细胞的活性优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。2、合成方法简单高效，绿色环保，收率高，达75％以上。

具体实施方式