[发明专利]一种可注射体温固化热疗磁性水凝胶及其制备方法

说明书

一种可注射体温固化热疗磁性水凝胶及其制备方法，属于生物医用材料技术领域，以可注射体温固化水凝胶为基体，搭载磁性纳米颗粒制备而成，水凝胶具有室温液态可注射，体温成胶固化的特性，且能够稳定在指定热疗温度(42℃～70℃)之间；成胶后不会在热疗升温过程中再次液化。首先，将壳聚糖粉末加入磁性纳米颗粒醋酸分散液中，得到分散液A；其次，将甘油磷酸钠和透明质酸钠粉末加入去离子水得到混合溶液B；最后，将混合溶液B逐滴滴加到处于冰浴状态下的分散液A中，得到产物。本发明制备工艺简单，工艺质量易控；得到的产物能够避免磁性纳米颗粒在注入人体后易扩散流失的问题，在交变磁场的作用下可以升温达到热疗所需温度，适用范围广。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种室温可注射、体温固化的热疗磁性水凝胶及其制备方法。

背景技术

热疗是相对于化学疗法和放射疗法更为绿色和安全的一种肿瘤治疗方法。在热疗方法中，磁热疗方法是利用磁性物质在交变磁场中升温发热的特点，通过将磁介质植入或者介入治疗靶区内，选择性的杀死癌细胞，同时不影响正常组织，可以实现靶向治疗。磁热疗方法相比超声热疗法，不受气空腔、骨反射、骨吸收的影响，相比微波热疗方法可以对体内深层次的区域进行加热，相比电场发散的射频热疗方法，可以对肿瘤区域进行精确且均匀的加热。而在磁热疗方法中，使用磁纳米颗粒作为加热介质，可利用磁纳米颗粒粒径小的特点，实现在肿瘤内温度场的均匀分布。磁纳米颗粒热疗目前已经在前列腺癌、肺癌等方面有了临床成功治疗的实例。但目前磁纳米颗粒仍然无法大规模应用到肿瘤的临床治疗中，其中一个关键问题是如何进一步提高治疗的靶向性(Thiesen,B.,Jordan,A.,2008.International Journal of Hyperthermia 24,467–474.)。目前在磁纳米颗粒输送时，通常会使用水或有机溶液作为载体，使原本不可注射的颗粒粉末变成可注射的磁流体，进而将颗粒注射至病灶处(Johannsen,M.,Gneveckow,U.,Eckelt,L.,Feussner,A.,N.,Scholz,R.,Deger,S.,Wust,P.,Loening,S.A.,Jordan,A.,2005.International Journal of Hyperthermia 21,637–647)。然而，纳米颗粒由于尺寸小，在注入体内后，极易向周围组织渗透，甚至通过血液和淋巴循环系统进入其他器官，如进入心脏，诱发心血管疾病(Cohen,J.M.,Derk,R.,Wang,L.,Godleski,J.,Kobzik,L.,Brain,J.,Demokritou,P.,2014.Nanotoxicology 8,216–225.)，或穿过血脑屏障到达脑部(Hoet,P.H.,Brüske-Hohlfeld,I.,Salata,O.V.,2004.Journal of Nanobiotechnology2,12.)，诱发脑部位疾病。纳米颗粒磁流体高流动性的特点使得这一热疗方法难以实现精准靶向治疗，大大限制了其临床应用。

本发明提出了一种室温可注射、体温固化的磁性水凝胶，利用室温可注射、体温固化的温敏型水凝胶，担载磁性纳米颗粒，使磁性水凝胶在注入活体后，在体温这一高温作用下(相对于室温)，在短时间内迅速固化，“锁定”磁性纳米颗粒，避免颗粒随体液流动而扩散到周边正常组织中；另外，在肿瘤切除后，磁性水凝胶也可以用于填充余留的空腔，利用磁感应热疗杀伤亚临床病灶，提高疗效。该磁性水凝胶在固化后继续升温不会出现水凝胶再次液化的情况，保证热疗过程中颗粒不会因为水凝胶的液化而流失。在本发明中，使用的室温可注射、体温固化温敏型水凝胶为壳聚糖/冰醋酸/甘油磷酸钠水凝胶体系，具有良好的生物相容性，该体系水凝胶相比其他温敏型水凝胶，成胶速度快，可在体温下30s内成胶，成胶后不会在热疗升温过程中再次液化，并且其成分中的透明质酸可以促进水凝胶与肿瘤的结合，可进一步提高磁性水凝胶对肿瘤组织的靶向性。

发明内容

针对纳米颗粒磁感应热疗技术存在的问题，本发明提出一种基于室温可注射、体温固化的磁性水凝胶，利用室温可注射、体温固化的温敏型水凝胶，担载磁性纳米颗粒，精准控制磁性纳米颗粒在体内的分布，实现靶向磁热疗。