[发明专利]制备米诺膦酸中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的方法

说明书

本发明属于制药技术领域，涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种制备抗骨质疏松药物米诺膦酸中间体2‑(咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯类化合物的方法，本发明以2‑(2‑卤代咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯类化合物为原料，经过一步还原反应制备2‑(咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑基)乙酸酯类化合物。本发明的制备方法具有收率高，副产物低，操作方便，成本低廉，且易于规模化生产的优点，可直接用于米诺膦酸的工业化制备。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种抗骨质疏松药物米诺膦酸关键中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

现有技术公开了骨质疏松是影响中老年人健康的常见疾病，随着对骨质疏松相关疾症疾病的不断深入研究，抗骨质疏松症的药物应运而生；临床上使用较多治疗骨质疏松症的药物主要分为两类，第一类是增加骨矿物质密(BMD)促进骨合成药，如甲状旁腺激素和氟化物等；第二类是减少骨吸收的药物如降钙素类、雌激素类、选择性雌激素调节剂(SERMs)和双磷酸盐类。

临床实践显示，在上述药物中，双膦酸盐类药物，得益于其较好的疗效和较低的成本，因此在治疗骨质疏松疾病中起到了重要的作用；双膦酸盐是一种人工合成的焦膦酸盐类似物，其在体内能与骨中的羟基磷灰石相结合，且可在骨表面保留长达数月至数年；双膦酸盐能在破骨细胞进行骨吸收活动时被其摄取，并能通过抑制细胞重要代谢途径而抑制破骨细胞的功能；双膦酸盐是目前治疗骨质疏松使用最广泛的药物。

随着对这上述药物研究的不断深入，此类药物从最初的第一代衍变为广泛使用的第三代，如下所示：

双膦酸类药物发展至今，米诺膦酸的临床治疗效果最为突出，化学名为1-羟基-2-{(咪唑并[l,2-α]吡啶–3-基)}亚乙基–1,1-双膦酸，是第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物类抗骨质疏松药，由日本山之内公司开发，,其抗骨吸收活性较帕米膦酸盐高出100～1000倍,且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症；其化学结构式如下：

EP0354806(公开日：1990-02-14)中报道了早期合成米诺膦酸的方法，2-(咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸盐酸盐为合成米诺膦酸的重要中间体，合成米诺膦酸的制备工艺为：

但该专利并未公开使用的原料2-(咪唑并[1,2-α]吡啶–3-基)乙酸盐酸盐的合成路线；之后有文献报道(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,97–102.)了从2-氨基吡啶和氯代乙醛作为起始物料合成该中间体和最终产物的方法，合成路线如下：

但该方法的合成路线长，整体反应收率偏低，在将氯代杂环化合物变成氰基杂环化合物的反应过程中使用了剧毒氰化钠，因此操作危险，副产物多，难以纯化，在工业生产极易对环境产生巨大污染。

另有文献报道(Chem Pharm Bull.1998,11,1703-1709.)的方法改进了上述方法的缺点，其合成路线如下：

但该合成方法使用的起始原料为4-溴乙酰乙酸乙酯，需要多步合成，因此其原料成本较大。

随后有文献报道(Chinese J.Pharm.2004,4,193-194.)的方法，其合成路线如下：

此方法使用了毒性较大的试剂氰化钠，操作较危险，同时生成的副产物较多，产品也较难纯化，而且反应步骤较繁琐，环境污染大。