[发明专利]氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺部疾病中的应用

说明书

本发明公开一种式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺部疾病药物中的应用。本发明的式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐既能通过非竞争性的与NMDA受体通道结合而抑制NMDA受体过度激活，发挥抗炎与抗氧化作用，又能靶向肺血管NMDA受体释放一氧化氮，扩张肺血管，改善肺循环和降低肺高压的作用。因此这些化合物可作为预防和/或治疗包括急性肺损伤、哮喘及慢性阻塞性肺疾病在内的肺部疾病药物，并可与现有药物联用，与可用药物载体制成各种剂型。

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺部疾病药物中的应用。

背景技术

肺部疾病特别如急性肺损伤、哮喘及慢性阻塞性肺疾病等一直以来都是高发病率、高死亡率疾病，随着近年城市化建设的速度越来越快，空气质量日益堪忧，肺部疾病的发生率也随之增多，疾病本身严重影响着病人的生活质量，带给社会的医疗负担也越来越重，肺部疾病治疗药物的研发由此成为了新的热点，广泛受到人们的重视。

(一)急性肺损伤

急性肺损伤(Acute lung injury,ALI)是指由非心源性的各种严重肺内、外致病因素，如创伤、休克、缺血再灌注、弥漫性肺泡损伤、中毒等导致的呼吸衰竭。病理表现为肺内皮细胞和上皮细胞损伤、肺毛细血管通透性增强、炎症细胞浸润和进行性呼吸窘迫为特征的综合征(Bakowitz M,Bruns B,McCunn M.Scand J Trauma Resusc Emerg Med,2012,20:54)。ALI发展至严重阶段被称为急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distresssyndrome,ARDS)，表现为顽固性低氧血症和呼吸窘迫，可出现呼吸衰竭、多器官功能障碍甚至死亡(Tsushima K,King L S,Aggarwal N R,et al.Intern Med,2009,48(9):621-630)。ALI/ARDS发病机制复杂，受损的靶细胞多，涉及多个环节，包括炎症细胞的活化浸润、炎性因子的释放、氧化损伤、免疫应答的失调、表面活性物质的缺失和纤溶系统的失衡等均可促进其发生发展(Butt Y,Kurdowska A,Allen T C.Arch Pathol Lab Med,2016,140(4):345-350,Kollef M H,Schuster D P.N Engl J Med,1995,332(1):27-37)。据流行病学研究统计，ALI/ARDS起病急骤，预后极差，死亡率达30％-50％，目前临床上仍缺乏有效的药物治疗手段，是临床常见的危重疾病(Gerard L,Bidoul T,Castanares-Zapatero D,etal.Crit Care Med,2018,Diaz J V,Brower R,Calfee C S,et al.Crit Care Med,2010,38(8):1644-1650)。

ALI/ARDS有几个病理阶段描述：急性炎症伴中性粒细胞浸润，透明膜纤维增殖阶段，不同程度的间质纤维化等。在ALI/ARDS相关的病理生理中，对于肺泡上皮破坏，支气管内稳态环境改变，中性粒细胞活化，细胞免疫反应和肺泡巨噬细胞募集的研究取得较好的进展。然而，在临床上随机对照试验中同样采用临床前动物模型的治疗剂量及方法却没有得到预期的治疗效果。ALI/ARDS的临床过程是可变的，人类ALI/ARDS的病理生理复杂。目前ALI和ARDS的发病机制主要涉及炎症/抗炎症、氧化/抗氧化、凝血/纤溶系统和细胞凋亡等多个相互影响的层面(Johnson E R,Matthay M A.J Aerosol Med Pulm Drug Deliv,2010,23(4):243-252,Perl M,Lomas-Neira J,Venet F,et al.Expert Rev Respir Med,2011,5(1):115-126)。