[发明专利]酞嗪酮类化合物晶型N及其制备方法

权利要求书

1.[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐的N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2θ为7.6±0.2°、10.9±0.2°、25.0±0.2°、29.0±0.2°处显示特征峰。

2.如权利要求1所述的N晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.6±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、19.8±0.2°、22.6±0.2°、25.0±0.2°、26.7±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、35.1±0.2°、35.7±0.2°处显示特征峰。

3.如权利要求1所述的N晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.6±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、11.7±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、25.0±0.2°、26.7±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、31.8±0.2°、34.3±0.2°、35.1±0.2°、35.7±0.2°、37.0±0.2°、39.4±0.2°、40.2±0.2°、44.0±0.2°、45.2±0.2°、49.5±0.2°、50.1±0.2°、50.3±0.2°处显示特征峰。

4.权利要求1所述的N晶型的制备方法，包括如下步骤：

步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；

步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；

步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；

步骤D：式(6)的化合物与丙烯酰氯反应得到式I化合物；

步骤E：式(I)化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐，反应路线如下：

步骤F：将步骤E所得式(I)化合物甲磺酸盐加入乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂中，回流，0-5℃析晶，即得[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐N晶型。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂中乙醇、二氯甲烷和水的体积比为10～20：5：:3～5。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂中乙醇、二氯甲烷和水的体积比为15：5：3。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂的使用量为每克[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐使用乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂3-10mL。

8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂使用量为每克[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐使用乙醇-二氯甲烷-水混合溶剂5-8mL。

9.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的的[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐N晶型和药学上可接受的载体。

10.权利要求1-3任一项所述的的[2(1H)-丁-2-烯酰基-3,4-二氢异喹啉-5-基]-氨基甲酸-4-[8-氟-(2H)-酞嗪-1-酮基]苄酯甲磺酸盐N晶型或权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。