[发明专利]一种新型酞嗪酮类BTK抑制剂、制备及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一种新型酞嗪酮类BTK抑制剂、制备及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种新型酞嗪酮类BTK抑制剂、制备及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。

背景技术

布鲁顿氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Src homology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。

目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。

发明内容

本发明的一个目的是提供通式(I)的酞嗪酮类BTK抑制剂或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。

本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物。

本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。

针对上述目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

其中：

R₁选自氢、卤素、硝基、烷基；

R₂选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基。