[发明专利]水溶性铂-卟啉配合物及其制备方法

说明书

本发明涉及水溶性铂‑卟啉配合物及其制备方法。该配合物的结构式为：药效学实验证明,这类化合物作为光敏剂,具有较高的单线态氧产率和光细胞毒活性,体内光动力治疗效果显著。光照射后，其IC₅₀可达60 nM左右，均优于阳性对照药。本发明中的光敏剂制备方法设计合理，操作方便，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一类水溶性铂-卟啉配合物及其制备方法。

背景技术

癌症即恶性肿瘤，是由于控制细胞分裂增殖机制失常而致使癌细胞无限增殖引发的疾病。我国是癌症高发区，目前每年因癌症去世的人数达到250万。因而对于癌症的研究是十分必要的。治疗癌症通常有三种方法，包括化学疗法，手术疗法，以及放射疗法。化学疗法使用化学试剂抑制癌细胞的增殖、浸润和转移，从而治疗癌症。铂类抗癌药物作为一类重要的金属化疗药物，在临床一线癌症治疗中被广泛应用，主要用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等。

光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种重要的肿瘤治疗新技术，具有高效、简便、无毒、靶向、安全等特点，临床已被用于浅表性膀胱癌、肺癌、食管癌、头颈部癌和皮肤癌等治疗中。PDT作为一种新型精准疗法被日益瞩目。其基本要素是氧、光敏剂和可见光(常用激光)。该疗法利用特定波长光局部照射肿瘤部位，使光敏药物活化，引发光化学反应产生单线态氧，破坏肿瘤，进而引起肿瘤细胞坏死或凋亡。光敏剂通常是一类具有环状平面二维结构的卟啉类分子，具有四吡咯基结构。其水溶性较差，常通过中心部位插入金属或者对外周基团进行改造以提高其生物相容性。

目前，已有很多研究将光动力疗法和以铂类药物为基础的化学疗法相结合，开发双功能抗肿瘤药物。该药物既可以规避单一疗法存在的缺点，如药效差、正常细胞损伤、肾毒性明显等，又可保留或者增强各个疗法的优点，获得最大化的治疗收益。所以，开发铂-卟啉及铂-金属卟啉双功能抗肿瘤光敏剂是非常具有应用前景的工作。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类水溶性铂-卟啉配合物。

本发明的目的之二在于提供该类配合物的制备方法。

本发明的目的之三在于提供该类铂-卟啉配合物在肿瘤光动力治疗中的应用。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种水溶性铂-卟啉配合物，其特征在于该化合物的结构式为：

其中：M表示H或插入卟啉中心的金属元素，其中金属元素独立地选自Ga(III)、In(III)、Zn(II)、Cu(II)、Co(II)、Fe(II)、Pt(II)、Pd(II)、Sn(IV)或Si(IV)；A代表含氮杂环化合物，独立地选自咪唑、噻唑、吡咯、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喋啶或嘌呤类基团；n代表1～6间任意数字；R₁,R₂,R₃,和R₄为非桥联十字型的铂基团，独立选自以下任一结构

上述配合物为下列结构之一：

一种制备上述的配合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将含氯的铂配合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入一倍量或四倍量硝酸银，20-60度反应12-36小时，砂芯漏斗过滤除去沉淀；将卟啉母核或者金属卟啉母核悬浮于N,N-二甲基甲酰胺中，滴加上述反应液于悬浮液中，氮气保护下反应12-36小时。用乙醚沉淀，过滤，冷甲醇、氯仿和乙醚洗涤，得到目标产物。

本发明还包括化合物(I)的药学上可以接受的盐,是通式(I)化合物的硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、或杏仁酸盐。