[发明专利]一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3;4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺

说明书

本发明公开了一种3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺的合成工艺，属于药物化学合成技术领域，其特征在于：包括如下步骤：在乙酸酐溶液中逐渐加入碘，双氧水,4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶，固体超强酸，反应完后得到3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶；将3‑碘‑4‑氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶与4‑苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4‑二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四（三苯基膦）钯，反应得到3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，本发明具有反应条件温和，操作方便，成本可控，收率较高的优点。

技术领域：

本发明涉及一种依鲁替尼中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成工艺，属于药物化学合成技术领域。

背景技术：

依鲁替尼(ibrutinib)化学名为1-[(R)-3-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，是由Pharmacyclics与Janssen公司共同开发的首个选择性布鲁顿酪氨酸激酶BTK(bruton tyrosine kinase)抑制剂。依鲁替尼是一个获得美国食品药品管理局(FDA)快速批准而得以上市的新型药品，对治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)具有主要作用,因此地位非常特殊。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种可以调节控制B细胞的生长、繁殖、分化与凋亡的胞浆蛋白物质。在多个传导路径中，它是Tec酪氨酸激酶家族中的一员，在其中起着不可替代的作用，除了T淋巴细胞和B淋巴细胞之外，BTK可以说表达在其他的所有与造血功能相关的细胞上。

有证据表明，依鲁替尼可以阻断非良性的B淋巴细胞的增长、繁殖和扩散的信号传递，对于BTK活性的影响也是非可逆性的，因而会显著遏制肿瘤细胞的增长和繁殖。依鲁替尼与其他传承下来的的治疗药物比较，显现出其他药品难以替代的优点，这就为MCL和CLL的治疗提供了另一种可供参考的选择。而4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶则是合成依鲁替尼的一个重要的中间体。

专利US7514444报道了该化合物的合成，其中的工艺是以对苯氧基苯甲酸为原料，与丙二腈缩合后再通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后与水合肼缩合成吡唑环，再与甲酰胺缩合即制得该化合物。该工艺中除了需使用较昂贵的起始原料外，还需使用不易买到的价格较高的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，而该试剂对空气和水并不稳定。因而，甲基化反应需在无水、无氧的条件下进行，反应条件苛刻，工艺较为复杂。

专利申请CN103965201中4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶经溴素卤代后，与三甲基对苯氧基苯基锡在四(三苯基膦)钯催化下制得依鲁替尼中间体。该反应第一步溴化中反应后处理较复杂，溴代效果一般，第二步也需在无水无氧溶剂及惰性环境中进行，氧气的存在甚至会导致有机锡化合物发生自身偶联，反应较难把握，且锡化物制备价格昂贵，步骤复杂。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种反应条件温和，操作方便，成本可控，收率较高的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的绿色合成工艺，解决现有合成工艺中存在的一些问题,寻找适合工业化大规模生产的生产途径。

本发明采取的技术方案如下：

本工艺包括如下步骤：

在乙酸酐溶液中逐渐加入碘，双氧水,4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，固体超强酸，50℃反应完后得到3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶；将3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶与4-苯氧苯基硼酸，磷酸钾溶于1,4-二氧六环和水的混合液，氩气保护下加入四(三苯基膦)钯，120℃反应，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。

进一步的设置如下：