[发明专利]一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及马来酸茚达特罗中间体(R)‑8‑(苄氧基)‑5‑[2‑[(5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑基)氨基]‑1‑羟基乙基]喹啉‑2(1H)‑酮的一种新盐型及其晶型，该盐型及其晶型具有良好的杂质去除效果和热力学稳定性，制备方法简便，利于操作和贮存，适合工业化应用。本发明还涉及该新盐型及其晶型的制备方法，以及用于制备马来酸茚达特罗的用途。

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种马来酸茚达特罗中间及其制备方法，以及该中间体用于制备马来酸茚达特罗中的用途。

背景技术

马来酸茚达特罗(Indacaterol maleate)，CAS号：753498-25-8，化学名称：(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，化学结构式如式Ⅰ所示：

马来酸茚达特罗是诺华公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。COPD是一种以气流非可逆受限为基本特征的疾病，现已成为导致患者死亡的第四大病因，且发病率、病死率仍呈不断上升趋势。积极控制患者症状、改善肺功能一直是COPD治疗的重要目标。茚达特罗作为一种新型超长效β2受体激动剂，起效迅速，作用持久，每日只需服用一次便能很好控制患者症状，且引起的全身系统不良反应少，程度轻微，能快速、持久、稳定控制COPD患者的气喘症状、改善其肺功能，是COPD治疗的一个理想的新选择。马来酸茚达特罗单方吸入粉雾剂和与格隆溴铵的复方吸入粉雾剂现已在美国、欧盟、中国等多国上市。

文献CN1353692A、WO2014154841等公开了马来酸茚达特罗的合成路线如下，该路线为制备马来酸茚达特罗的经典合成路线。

马来酸茚达特罗结构中含有一个手性中心，因此对映异构体杂质的控制是产品质量控制的关键内容之一。上述合成路线中，(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮(式Ⅳ)为关键中间体，其质量将直接影响终产品马来酸茚达特罗的质量。根据反应机理可知，5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)与(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)反应制备式Ⅳ化合物时，会产生的主要杂质有：区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)；另外，由于式Ⅲ化合物中会携带自身的对映异构体杂质(式Ⅲ-a)进入反应，因此在制式Ⅳ化合物时还会生成对映异构体杂质式Ⅳ-c化合物。

由于马来酸茚达特罗中间体式Ⅳ化合物中会含有多种结构相近的杂质，易带入终产品马来酸茚达特罗中，进而影响药品的质量与安全性，因此需对式Ⅳ化合物的纯度进行控制。专利CN1753874A、CN107021921A、CN105693603A、WO2014154841A1等采用式Ⅳ化合物与酸成盐析晶的方式来对式Ⅳ化合物中所含的区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)进行纯化，涉及的盐具体如下表：