[发明专利]一种应用于JAK抑制剂类药物杂环中间体的合成方法

说明书

本申请一种应用于JAK抑制剂类药物杂环中间体的合成方法，涉及药物中间体合成领域。具体地，涉及一种杂环合成JAK抑制剂中间体的制备方法，提供一种通过偶联及合环反应合成式III化合物的制备方法。式III化合物可以应用于合成乌西替尼等JAK抑制剂类药物的合成，本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，操作简便，节约环保，有利于工业化生产。。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环合成JAK抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。

目前JAK抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌西替尼(Upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点JAK1抑制剂，JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病关节炎（PsA）等。目前，艾伯维也在评估乌西替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括PsA、UC和AS及特应性皮炎。目前乌西替尼相关RA和PsA的3期临床实验正在进行中。

目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线(WO2017066775)：

其中，化合物A1的合成在WO2006058120和CN106432246中也有相关合成方法的公布：

在专利WO2006058120第39页和CN106432246第65页中所描述的化合物A1的合成方法，皆使用三甲基硅基乙炔作为合成砌块完成反应的。三甲基硅基乙炔的相对成本较高，而乙炔作为一种常规石油化工产品价格相对低廉，三甲基硅基乙炔成本高企的主要原因为使用了比较昂贵的硅保护基团。因此，如果改变炔基保护基团，设计一条能够完成吡咯并吡嗪类化合物A1的合成，就可以有效降低含有此类杂环结构的药物分子合成成本，及丰富此类二环三氮杂环分子的合成方法。

发明内容

本申请的目的是提供一种通式II、 III的制备方法。

本申请的又一目的是提供通式II、III化合物用于合成JAK抑制剂中间体的用途。

一方面，本申请提供制备式II、III化合物的方法，所述方法包括通过式I化合物制备式II化合物的步骤：

，

其中R1为氢、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烃类；R2为氢、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烃类；X为卤素溴、碘或其混合物。

本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的缩合反应方法以由式I化合物制备式II化合物。比如通过过渡金属Pd，Cu催化的Sonogashira偶联反应制备式II化合物。

通过式II化合物制备式III化合物的步骤：

，

其中R1为氢、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烃类；R2为氢、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烃类。

本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知反应使化合物II在碱性条件下发生脱保护及关环反应。比如通过氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠等无机碱化合物的促进，进行反应制备式III化合物。

所述化合物III为JAK抑制剂乌西替尼关键中间体，可以应用于乌西替尼的合成。