[发明专利]Pan-ELR+

说明书

提供了特异性结合7种人ELR+CXC趋化因子的Pan‑ELR⁺CXC趋化因子抗体。本发明的抗体可用于治疗多种炎症性/自身免疫性疾病，诸如炎性肠病（IBD）、牛皮癣和掌跖脓疱病；和癌症，诸如肾癌或卵巢癌。

本申请是申请日为2014年3月5日的中国专利申请201480013248.X“Pan-ELR⁺ CXC趋化因子抗体”的分案申请。

技术领域

本发明涉及针对ELR+ CXC趋化因子的抗体，以及它们在治疗由ELR+ CXC趋化因子介导发病的疾病中的用途。

背景技术

ELR+ CXC趋化因子（这样称谓是因为该趋化因子家族成员都具有紧邻它们的CXC基序的E-L-R氨基酸基序）在各种发病机制中发挥重要作用，包括嗜中性粒细胞向炎症和血管生成位点的迁移。嗜中性粒细胞促进几种急性和慢性炎症/自身免疫性疾病的发病，诸如炎性肠病（IBD）、牛皮癣和掌跖脓疱病。ELR+ CXC趋化因子还在肿瘤生成和肿瘤转移中发挥关键作用。这些趋化因子在肿瘤中高表达。在肿瘤环境中，ELR+ CXC趋化因子涉及多个通路，例如血管生成、内皮细胞和白细胞在肿瘤部位的移动和侵袭，以及肿瘤细胞的增殖和存活。

趋化因子分为4个亚家族：CXC、CC、（X）C和CX3C。在CXC趋化因子中，一个氨基酸隔开前两个半胱氨酸（“CXC基序”）。ELR+ CXC趋化因子是CXCR1和/或CXCR2趋化因子受体的配体，其是特异性结合ELR+ CXC趋化因子的G-蛋白偶联的7种跨膜结构域型受体。所述7种人ELR+ CXC趋化因子是人Gro-α（也称为CXCL1）、人Gro-β（也称为CXCL2）、人Gro-γ（也称为CXCL3）、人ENA-78（也称为CXCL5）、人GCP-2（也称为CXCL6）、人NAP-2（也称为CXCL7）和人IL-8（也称为CXCL8）。所有的ELR+ CXC趋化因子都结合CXCR2受体；此外，一些ELR+ CXC趋化因子结合CXCR1和CXCR2受体两者（即，CXCL6和CXCL8），它们都促进活化途径中的冗余。

先前已经描述了结合个别ELR⁺ CXC趋化因子的抗体。在早期的临床实验中已经评价了针对CXCL8（IL-8）的两种单克隆抗体在炎症疾病中具有效力（J Leuk Biol 66:401-410; J Immunol 181:669-679）。此外WO 2008/130969公开了结合人IL-8 (CXCL8)、人Gro-α (CXCL1)、人Gro-β (CXCL2)、人Gro-γ(CXCL3)和人ENA-78 (CXCL5)的抗体。但是，该公开没有证实该抗体紧密结合GCP-2（CXCL6），并且没有提及对NAP-2（CXCL7）的结合。

但是，尚未公开能够结合并中和所有7种人ELR+ CXC趋化因子的抗体。靶向一种或一些人ELR+ CXC趋化因子使得其它ELR+ CXC趋化因子有机会引发多种生物学功能。中和所有7种ELR+ CXC趋化因子可以影响CXCR1+或CXCR2+细胞迁移到炎症部位的能力，并且可以抑制血管生成。鉴于在CXCR1和CXCR2受体活化通路中显著的冗余，对于结合所有7种人ELR+CXC趋化因子的具有特异性和高亲和力的抗体仍然存在需要。对中和所有7种人ELR+ CXC趋化因子的抗体存在需要。对于物理性能稳定的抗体也存在需要。因此，希望提供能够结合并中和所有7种人ELR+ CXC趋化因子并且物理性能稳定的septa-特异性抗体。

发明内容