[发明专利]与先天性心脏病相关的砷镉混合暴露生物标志物及其检测方法和应用

说明书

本发明属于分析化学及临床医学领域，公开了与先天性心脏病相关的砷镉混合暴露生物标志物及其检测方法和应用。与先天性心脏病相关的暴露生物标志物为砷和镉的混合暴露。采用ICP‑MS检测全血中的砷和镉的浓度，可用于先心的辅助诊断，用血量少、操作简单、快速、准确，具有较好的临床推广价值。

发明领域

本发明属于分析化学及临床医学领域，涉及与先天性心脏病相关的砷镉混合暴露生物标志物及其检测方法和应用，该暴露生物标志物为砷镉混合暴露，其检测方法为基于ICP-MS的检测方法。

背景技术

先天性心脏病(CHD)是先天性畸形中最常见的一类，约占主要先天畸形的三分之一，世界上每年有135万新生儿患先天性心脏病，其中中国每年新发病例数为15-20万，发病率约为1.11％，近年来呈平稳上升趋势。先天性心脏病指在胚胎发育时期由于心脏及大血管发育异常引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合的情形，其临床表现主要取决于畸形的大小和程度，主要症状有口唇、指甲青紫，杵状指，蹲踞症状，及经常性的感冒、反复呼吸道感染，听诊发现心脏有杂音，严重者可危及生命。先天性心脏病的病因主要取决于环境因素，孕妇妊娠时服用药物、感染病毒、环境污染、射线辐射及妊娠前三个月感染风疹病毒，都是先天性心脏病的危险因素。其中环境污染由于患者认识不足和检测技术的限制，是较容易被临床所忽视的重要病因。

20世纪生物科学技术的飞速发展，特别是基因组学对疾病本源进行了大量广泛的研究，然而，相对于投入的大量资金及人员，其研究结果对健康的影响并不明显，科学家们逐步意识到，对于大多数疾病而言，是受基因与环境等多种因素影响的，甚至认为基因对疾病的影响可能低于10％。暴露组学作为基因组学的补充，是指从妊娠开始贯穿整个人生的环境暴露(包括生活方式因素)。暴露源包括外源(污染、辐射、饮食等)和内源(炎症、感染、微生物等)以及社会暴露(社会能力、教育程度、精神压力、气侯等)。继全基因组关联研究(GWAS)之后发展的全暴露组关联研究(EWAS)的目的是对在未知方式下暴露的评估，EWAS方法通过比较患者和健康受试者暴露组的分析结果，确定有效的生物标志物，进而利用这些生物标志物来阐明暴露-效应关系(生化流行病学)、暴露和人体动力学来源(暴露生物学)、以及作用机制(系统生物学)。环境暴露与健康之间的关系研究可从测定病例组和对照组外环境中的空气、水、食物内的污染物入手，检验两组间是否存在差异，进而通过对主要物质的摄入量、代谢等进行考量，估计暴露剂量，这称之为自下而上的方法(bottom-up)；另一种方法是从测量病例组和对照组血液或其他体液内的物质入手，检验各类物质与疾病之间的统计学联系，最终确定导致疾病的物质及其暴露来源，称之自上而下的方法(top-town)。“自下而上”和“自上而下”的方法在识别个体暴露上都具有科学价值，“自上而下”法用于揭示人类疾病的未知暴露源，而“自下而上”法是用于分析外暴露以及建立干预与预防的方法。生物标志物不仅可以用于研究外暴露，也可以用于研究内暴露。内暴露组学采用组学的方法进行研究，如基因组学、蛋白质组学、表观基因组学、代谢组学、转录组学、加合物组学等。暴露组学涉及多学科交叉(流行病学、生物统计学、生物信息学、分析化学等)，目前研究方向如发展更先进的分析技术(提高通量、降低样本量及费用等)、高效寻找合适的暴露标志物、混合暴露与疾病的关系、在群体水平找到与疾病相关的暴露因素、暴露组关联研究，等等。

暴露组研究的目的是阐明居住在不同环境下、具有各种疾病危险因素的多种族个体的暴露组，清晰地了解人类暴露的多样性和类型，研究成果对于明确环境污染与人体健康及特定疾病的因果关系，采取恰当的防控措施具有巨大的应用价值。生物标志物是改进暴露测量及效应、确定疾病易感性关系的阶梯，也是暴露组连接暴露、暴露-疾病效应的桥梁。理想的生物标志物应该能够准确测量并且有重复性、稳定性、特异性和敏感性，是能够表征暴露对机体产生影响的物质或效应。暴露组通过研发高通量筛选技术、确认早期暴露联系和剂量-效应关系，在大样本人群经历的外源和内源变化中描述暴露源，建立行为和病因关系的输入-响应机制，将非常有助于提高公共健康和职业健康干预的科技支撑能力。