[发明专利]一种改性的钯金属催化剂催化制备治疗哮喘用药物中间体的方法

说明书

本发明属于化学化工技术领域，具体涉及一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂催化制备医药中间体的方法。本发明以PdCl₂.2H₂O和偏钨酸铵为前驱体，以氮化硅为催化剂载体，采用沉积‑沉淀法制备出了一种新型偏钨酸铵改性的钯金属催化剂；所述催化剂可用于催化1,3‑二甲基‑5‑亚硝基‑6‑氨基脲密啶制备5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶或对氯苯乙酮制备苯乙酮；5,6‑二氨基‑1,3‑二甲基脲嘧啶是一种治疗哮喘药物氨茶碱的重要中间体；本发明催化方法可高选择性对芳卤脱氯、亚硝基还原，还原过程中保留羰基、双键官能团不被还原。

原案申请号2017113710939，名称一种治疗Ⅱ型糖尿病药物中间体的制备方法，申请日2017.12.19。

技术领域

本发明属于化学化工技术领域，具体涉及一种偏钨酸铵改性的钯金属催化剂催化制备医药中间体的方法，更为具体的涉及5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶和苯乙酮的制备方法。

背景技术

利格列汀化学名为8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如(1)式：

利格列汀是德国勃林格殷格翰公司研发的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，2011年5月被美国FDA批准上市。可作用于II型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞功能障碍，它通过抑制DPP-Ⅳ活性，减缓胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，从而发挥降糖作用。本品是首个以非肾脏清除途径-主要以胆汁排泄的DPP-Ⅳ抑制剂，具有高活性、选择性、长效性和口服有效的特点，市场前景良好。

利格列汀合成过程中存在一个关键中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，该中间体由6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶经过还原反应制得，反应方程式如Scheme1所示：

最初文献报道类似衍生物的制备方法大多为亚硝基化合物在连二亚硫酸钠/氨水溶液中反应还原制备对应的氨基化合物，例如文献1(Eur.J.Med.Chem.(1990)25,653-658：Structure-activityrelationshipsinaseriesofxanthinederivatives:withantibron choconstrictoryandbronchodilatoryactivities)报道的1,3-二异丁基-4,5-二氨基尿嘧啶的制备方法，该文献采用分批加入连二亚硫酸钠的方式来控制反应温度；至今碱性溶液中分批加入连二亚硫酸钠仍为该类化合物的主流合成方法，例如文献2(中国医药工业杂志，2016，47(1)：4-7，利格列汀的合成)，该文献较早期文献报道方法无较大改进，仍采用连二亚硫酸钠作为还原剂且分批加入。

连二亚硫酸钠称为保险粉，是一种白色砂状结晶或淡黄色粉末化学用品，熔点300℃(分解)，引燃温度250℃，不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。在还原反应中一般为了防止反应失控产生局部过热导致放出有害的硫氧化物，将连二亚硫酸钠分批加入，对操作要求较高；且亚硝基化合物还原过程中大多以氨水为溶剂，造成废水中氨氮含量高。

所以开发一种清洁的催化工艺来制备利格列汀关键中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶具有重要的意义。

发明内容