[发明专利]喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物及其应用

说明书

本发明提供了喜树碱‑羟基乙酸‑去甲斑蝥素结合物I：式I中，环上的虚线代表该位置上的键为饱和键或不饱和双键；R选自C1‑C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基；R2选自氢或卤素。活性测试证明，本发明设计并合成得到的喜树碱‑羟基乙酸‑去甲斑蝥素结合物I具有很好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本发明制备喜树碱‑羟基乙酸‑去甲斑蝥素结合物I的方法，原料易得，成本低廉，目标产物收率高；易于制备得到。

技术领域

本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型的喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物及其抗肿瘤应用。

背景技术

喜树碱是1958年Monroe Ewald和Mansukh Canal发现的一类抗癌喹啉类生物碱，具有广泛的抗癌活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病等多种癌症的治疗。喜树碱是通过它的内酯结构与DNA拓扑异构酶I结合达到抗肿瘤作用。去甲斑蝥素(NCTD)是由斑蝥素去掉分子中2,3-甲基所得到的化合物，它是我国优先人工合成的新型抗癌药物。具有低毒性，而且还有升高白细胞功能。已有研究表明，NCTD可以保护肝细胞免受脂多糖(LPS)导致的损伤；保护肾小管质纤维化；还对人身体有良好的免疫调节功能。所以用去甲斑蝥素作先导物来进行结构修饰为本课题研究方向。

随着癌症死亡率与发病率不断增加，已成为我国十分注重的问题之一。细胞毒类药物仍是目前肿瘤治疗药物的主体，因为它作用于肿瘤细胞同时也作用寻常细胞，对实体瘤疗效不佳、副作用大、有耐药性，考虑到我国肿瘤的发病形势，研发高效、低毒、没耐药的肿瘤药物是非常重要。天然药物及其衍生物是抗肿瘤药物的重要来源之一，通过对天然药物进行结构修饰，仍然是发现临床候选化合物的最佳手段。当前，喜树碱是研究最广泛的天然产品之一，已经有三个喜树碱类化合物被批准用以一些恶性肿瘤的临床医治(伊立替康,拓扑替康和贝洛替康)。另外，喜树碱水溶性差以及在人体生理环境下不稳定的缺点依然存在，在临床中使用时会使人体免疫功能受损。而去甲斑蝥素有免疫调节功能，还会使白细胞增多的特点。经人们对喜树碱结构的研究发现抗肿瘤活性必须基团是E环上的内酯环，但内脂环，易水解，使其失去活性，喜树碱的20位羟基与具有羧酸基团的分子的酯化反应是常用的稳定内酯环的方法，因为在生理条件下其可以断开连接，释放具有内酯结构的喜树碱。

因此本课题以喜树碱作为合成原料利用羟基乙酸为结合中间体，把喜树碱，去甲斑蝥素衍生物链接起来，开发出具有新型抗肿瘤功效的喜树碱-20位酯衍生物，对其进行活性测定及筛选。从而达到一药治多病，一药有多效的目的，既能有喜树碱良好的抗肿瘤功效，又能增加其升高白细胞，提高免疫力的作用，具有较好的开发前景及运用途径。

为了寻找药效更好的抗癌药物候选者，本发明设计了将喜树碱的20位-羟基和去甲斑蝥素通过羟基乙酸连接在一起的结构独特的喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物，并设计合成方法高收率制备了目标衍生物。

发明内容

本发明提供了一种新型喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物I：

式I中，环上的虚线代表该位置上的键为饱和键或不饱和双键；R1选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基；R2选自氢或卤素。

一种优选的实施方式，式I的R1选自式I的R选自C1-C4的烷基、环烷基或苄基；更优选的，式I的R1甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。

一种优选的实施方式，式I中所述卤素选自氟、氯或溴；优选溴。

另一方面，本发明提供了喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物I的合成方法，包括以下步骤：1)喜树碱与苄氧基乙酸在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到化合物II；2)化合物II通过催化氢化反应脱除苄基得到化合物III；3)与去甲斑蝥素单酸酯IV在偶联剂和有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-羟基乙酸-去甲斑蝥素结合物I，合成路线见以下：