[发明专利]一种具有肿瘤微环境响应的二聚体前药以及一种光调控纳米药物及应用

说明书

本发明提供了一种光调控纳米药物，以式Ⅰ所示的具有肿瘤微环境响应的二聚体前药，两亲性高分子材料和共载药物，通过自组装形成纳米粒。形成的核壳结构纳米药物具有超高载药量和良好的稳定性。在光照的条件下，能够特异性的释放药物，实现协同抗肿瘤治疗。

技术领域

本发明涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种具有肿瘤微环境响应的二聚体前药以及一种光调控纳米药物及应用。

背景技术

聚合物纳米药物通常是指利用两亲性聚合物分子间的相互作用，将小分子药物包载在自组装的载体内部，形成外部亲水、内部疏水的纳米药物递送系统。纳米药物独特的结构可以有效的增加疏水药物的溶解性，提高稳定性，延长体内的循环时间。纳米药物递送至体内后，可以有效逃避人体网状内皮系统吞噬，穿过毛细血管及血脑屏障被细胞摄取。同时利用载体自身的优势实现药物的靶向递送和可控释放，提高药物疗效并降低毒副作用。目前已有基于聚酯(Genexol-PM)、聚氨基酸(NK105、NC6004、CT-2103)的纳米药物被批准上市或正处于临床试验阶段。

近年来，虽然聚合物纳米药物凭借其显著的优势迅猛发展，但是依然限制于自身的性质(载药量、稳定性、释放性能)无法成功的临床转化。目前，常用的药物包载方式为简单的物理包载，然而由于药物之间强烈的疏水作用和π-π相互作用，往往无法获得超高的载药量。此外，由于药物不具有选择性，也会造成正常组织损伤、肿瘤耐药和疗效降低。在聚合物上通过刺激敏感键共价结合药物可以提高纳米药物的载药量，实现药物在瘤内的特异性释放。但是此举会改变聚合物的亲疏水性，并可能对纳米药物的结构尺寸等造成影响。

此外，聚合物载体需要具有良好的生物相容性和生物可降解性，合成工艺成熟、易大规模生产，价格低廉，为临床转化奠定良好的基础。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有肿瘤微环境响应的二聚体前药以及一种光调控纳米药物及应用，在光照的条件下，能够特异性的释放药物，实现协同抗肿瘤治疗。

为解决以上技术问题，本发明提供了一种具有肿瘤微环境响应的二聚体前药，具有式Ⅰ所示结构：

其中，R₁为对肿瘤内过度表达的ROS敏感时，可“自消除”脱落、具有肿瘤微环境ROS敏感性的基团；或对肿瘤内的乏氧环境敏感时，可“自消除”脱落、具有肿瘤乏氧敏感性的基团。

在本发明的一些具体实施例中，R₁为具有肿瘤微环境ROS敏感性的基团，具体为硼酸基团、二烃基硼酸基团、二芳香基硼酸基团、芳烷基硼酸基团、环戊硼烷基团、二氧环戊硼烷基团。

其中，所述硼酸基团指-BO₃。

所述二烃基硼酸基团指-BO(R₉)₂；R₉优选为取代或非取代的C1～C10的烷基，更优选为取代或非取代的C1～C6的烷基，在本发明的一些具体实施例中，所述R₉为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基。

所述二芳香基硼酸基团指-BO(R₁₀)₂；R₁₀优选为取代或非取代的C6～C20的芳基或取代或非取代的五元或六元杂芳基，更优选为取代或非取代的C6～C12的芳基或取代或非取代的五元或六元杂芳基，在本发明的一些具体实施例中，所述R₁₀为苯基、甲基苯基、卤代苯基、萘基、吡啶基、哌嗪基、吡咯基、噻吩基或呋喃基等。

所述芳烷基硼酸基团指-BO(R₁₁)₂；R₁₁优选为取代或非取代的C7～C30的芳烷基，更优选为取代或非取代的C7～C21的芳烷基，在本发明的一些具体实施例中，R₁₁为苄基。