[发明专利]一种苯硼酸-聚乙二醇修饰的聚多巴胺包裹的锂皂石四氧化三铁纳米颗粒的制备方法

说明书

本发明涉及一种苯硼酸‑聚乙二醇修饰的聚多巴胺包裹的锂皂石四氧化三铁纳米颗粒的制备方法，包括：以共沉淀法合成负载四氧化三铁的锂皂石为模板材料，利用多巴胺在其表面聚合形成多巴胺聚合物膜，最后在复合颗粒表面修饰已枝接靶向分子苯硼酸的聚乙二醇PEG‑PBA，即得。本发明制备的纳米材料具备良好的胶体稳定性、优异的生物相容性、良好的体内外MR成像效果和光热治疗效果，实现肿瘤的靶向MR成像以及光热治疗，为发展一种新型的诊疗一体化纳米材料提供了良好的思路。

技术领域

本发明属于MR成像与光热治疗的纳米材料领域，特别涉及一种苯硼酸-聚乙二醇修饰的聚多巴胺包裹的锂皂石四氧化三铁纳米颗粒的制备方法。

背景技术

近年来，磁性纳米材料发展非常迅速，尤其是磁性氧化铁(Fe₃O₄)纳米颗粒因其特殊的磁学性质及在生物医学方面的重要应用而备受关注，广泛地应用到了载药、催化、生物分离和核磁共振(MR)成像等领域。纳米尺寸的Fe₃O₄颗粒不仅可以作为造影剂用于肿瘤的MR成像，还可以利用其磁学特性及其在近红外区的吸收特性，实现肿瘤的光热和磁热治疗。但是由于Fe₃O₄纳米颗粒易于聚集难以稳定分散、对肿瘤组织缺乏特异性识别，因此通过在材料合成时加入稳定剂提高其稳定性和分散性，并且在表面修饰靶向分子使其具备特异性识别功能，将有望显著提高材料的性能、拓展其在肿瘤诊断与治疗中的应用。

锂皂石(Laponite，LAP)具有特殊的纳米盘状结构，不仅具有良好的生物相容性和药物负载性能，还能够作为稳定剂用于四氧化三铁纳米颗粒用于MR成像。LAP不仅能够提高磁性纳米颗粒的稳定性，还可以增加其弛豫率使其具有更好的MR成像效果。但是由于LAP颗粒表面难以修饰，因此材料仍然缺乏对肿瘤细胞的特异性识别功能(Ding,L.；Guo,R..；Shi,X.Y.；et a1.Biomater.Sci.,2016,4,474–482)。

多巴胺(dopamine，DA)可自聚形成复合薄层。利用该复合薄层可对材料进行包裹，形成稳定的核壳结构，增强材料的稳定性，同时可以赋予材料光热治疗的效果，并且聚多巴胺包裹后即可对膜进行进一步的表面修饰，实现膜的功能化。

苯硼酸(PBA)及其衍生物是一类非天然的人工合成的二醇类物质识别体,在水溶液中可以与具有邻二醇或间二醇结构的多羟基化合物可逆反应形成共价复合物，利用苯硼酸的特殊结构可以和癌细胞表面的唾液酸分子结合，对癌细胞进行主动靶向。因此，如果将靶向分子PBA链接到PEG末端得到PEG-PBA，然后再修饰到多巴胺表面，不仅可以利用PEG分子链的修饰提高材料的稳定性，降低毒性，延长纳米颗粒在体内的循环时间，减少材料在到达肿瘤部位之前的代谢消耗，还能够通过PBA分子与肿瘤细胞表面SA分子结合实现载体对肿瘤细胞的特异性识别与主动富集，实现肿瘤的靶向治疗。

查阅国内外相关文献或专利，PBA靶向的聚多巴胺包裹的LAP-Fe₃O₄纳米颗粒诊疗平台的制备方法目前未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种苯硼酸-聚乙二醇修饰的聚多巴胺包裹的锂皂石四氧化三铁纳米颗粒的制备方法，该方法得到的纳米颗粒靶向表面富含SA的肝癌、乳腺癌细胞，实现了肿瘤的靶向MR成像以及光热治疗。

本发明提供了一种苯硼酸-聚乙二醇修饰的聚多巴胺包裹的锂皂石四氧化三铁纳米颗粒的制备方法，包括：

(1)将锂皂石悬浊液在氮气保护下加入Fe³⁺和Fe²⁺的盐酸混合物，搅拌后再加入NaOH水溶液反应，得到LAP-Fe₃O₄纳米颗粒；