[发明专利]Trk抑制剂、其制备方法和用途

说明书

本申请属于医药领域，具体涉及Trk抑制剂、其制备方法和用途。本发明主要涉及下式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，及所述化合物的制备方法和应用

技术领域

本申请属于医药领域，具体涉及Trk抑制剂、其制备方法和用途。

背景技术

原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin Receptor Kinase，以下简称“Trk”)被归类为受体酪氨酸激酶，其包括TrkA、TrkB和TrkC三个成员。TrkA、TrkB和TrkC蛋白主要由NTrk1、NTrk2及NTrk3三种基因负责编码。所有Trk受体在神经组织中高表达并参与神经细胞功能的分化和维持。Trk受体表达于癌细胞、炎性细胞、免疫活性细胞和角蛋白细胞，可参与癌细胞的增殖、迁移和转移、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移等疾病过程。因此，合成和开发新的Trk抑制剂对于治疗癌症、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移等疾病有着重要意义。

2018年5月29日，FDA接受美国Loxo Oncology公司在研抗癌药larotrectinib(LOXO-101，Trk抑制剂)的新药申请(NDA)，并授予了优先审评资格，该药物用于治疗患有NTrk基因融合的晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。优异的临床试验结果进一步证明了Trk抑制剂在抗癌药物中的应用价值。然而，LOXO-101等在研药物在抗肿瘤活性和药代等方面仍然存在改进空间。因此，开发药物活性和代谢稳定性更好的Trk抑制剂成为本领域的一个重要研究方向。LOXO-101的结构如下所示，

发明内容

为了改善现有技术中存在的上述问题，本发明提供如下式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，

本发明还提供如上所述式A1、式A2、式A3或式A4所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

式A1：

A1-1)1a化合物与1b化合物在DBU的存在下反应得到式2化合物；

A1-2)将上步所得式2化合物与三氯氧磷进行反应得到式3化合物；

A1-3)将上步所得式3化合物与氨水进行反应得到式4化合物；

A1-4)将上步所得式4化合物与式4a化合物进行反应得到式5化合物；

A1-5)将上步所得式5化合物与硝酸进行反应得到式6化合物；

A1-6)将上步所得式6化合物与式6a化合物进行反应得到式7化合物；

A1-7)将上步所得式7化合物还原得到式8化合物；

A1-8)将上步所得式8化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A1所示化合物；

或式A2：

A2-1)化合物21进行硝化反应得到式22化合物；

A2-2)将上步所得式22化合物与式6a化合物进行反应得到式23化合物；

A2-3)将上步所得式23化合物还原得到式24化合物；

A2-4)将上步所得式24化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A2所示化合物；

或式A3：

A3-1)化合物31与式6a化合物进行反应得到式32化合物；