[发明专利]一种沃替西汀与C2-C4二羧酸新盐型及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种旨在提供一种溶解度高、具有良好热力学稳定性的沃替西汀与C2‑C4二羧酸新盐型及其制备方法与应用。所述新盐型由沃替西汀与C₂‑C₄二羧酸通过N+‑H···O氢键相连接形成二维网状空间结构；所述的二羧酸为乙二酸、丙二酸和/或丁二酸。

技术领域

本发明涉及药物新盐型领域，尤其是一种沃替西汀与C₂-C₄二羧酸新盐型及其制备方法与应用。

背景技术

据统计，大约70-80％的药物候选者由于最终的理化性质的缺陷，导致研发失败而最终不能上市，所以改善药物的理化性质对于新药研发具有十分重要的意义。药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显。药物新盐型是通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(API)通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。在选择共晶物质(CCF)的时候，选择药物作为结合配体自组装形成新盐型不仅保存了两种药物各自的疗效，且可以明显改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度等。相比纳米晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显，并且药物新盐型的研制成功能够打破新药的专利壁垒。

沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研制开发的治疗成人重度抑郁症的新药，化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，分子式为C₁₈H₂₂N₂S。该药因为具有水溶性低(0.04mg/mL)，热力学稳定性不好的理化性质缺陷，影响了其在人体内的吸收效果，导致其最终不能以药物活性有效成分(API)的形式上市。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种溶解度高、热力学稳定性良好的沃替西汀与C₂-C₄二羧酸新盐型。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种沃替西汀与C₂-C₄二羧酸新盐型，所述新盐型由沃替西汀与C₂-C₄二羧酸通过N⁺-H···O氢键相连接形成二维网状空间结构；所述的二羧酸为乙二酸、丙二酸和/或丁二酸。

优选地，当所述的二羧酸为乙二酸时，新盐型的晶体学数据为：键长a＝5.7423(4)， b＝6.7539(5)，c＝26.162(2)，键角α＝96.730(6)°，β＝91.712(6)°，γ＝105.756(7)°，V＝967.77(12)， Z＝2。

所述新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为3.40±0.2、6.86±0.2、10.22±0.2、13.72±0.2、 14.56±0.2、16.10±0.2、17.86±0.2、18.20±0.2、18.52±0.2、19.02±0.2、19.64±0.2、20.40±0.2、 21.14±0.2、21.80±0.2、22.22±0.2、23.22±0.2、23.96±0.2、24.40±0.2、26.12±0.2、26.86±0.2、 27.62±0.2、28.12±0.2、29.44±0.2、29.80±0.2、32.42±0.2、34.50±0.2、36.08±0.2、36.56±0.2 具有特征峰。

所述新盐型在红外光谱图在3015、2850、2747、2508、1714、1624、1473、1381、1204、1042、928、818、763、732、703、551、485、448cm^-1处有特征吸收峰。

所述新盐型的熔点为208±2℃。