[发明专利]一种1H-吡唑并[3;4-d]嘧啶-4-醇的合成方法

说明书

本发明公开一种1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑醇的合成方法。本方法以原甲酸三乙酯、吗啉、氰乙酰胺为基础原料，更替了溶剂乙腈介质，合成2‑氰基‑3‑吗啉丙烯酰胺，废除了传统的强酸性硫酸原料的使用，采用有机酸作为催化剂代替了硫酸的合成新方法，将原来传统的三步合成工艺，简化为两步，缩短了合成路线，降低了原料成本，简化了操作；提高了产品收率，减少了“三废”的产生。

技术领域

本发明涉及一类药物的合成方法，具体地说是一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法。

背景技术

1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸，降低血液及尿酸浓度，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织结构，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。是防止痛风疾病较为确切的药物，且不良反应少，可以长期服用，已进入国家基本药物目录，中国药典2000年版二部也已收藏。

在国内外传统的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇生产工艺中，基本采用三步法加工后制备生产，其中第一步中皆采用乙腈做介质，第二步中采取硫酸酸化结晶分离法，中间体吡唑损失在10％左右，而且过量的硫酸对设备腐蚀，以及产生含盐废水，增加了处理负荷。

现有技术公开的合成工艺具有一定弊端，因此，亟待一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇更适合工业生产的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于提出一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法。本方法以原甲酸三乙酯、吗啉、氰乙酰胺为基础原料，更替了溶剂乙腈介质，合成2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺，并着重改进二、三步合成方法，废除了传统的强酸性硫酸原料的使用，采用有机酸作为催化剂代替了硫酸的合成新方法，将原来传统的三步合成工艺，简化为两步，缩短了合成路线，降低了原料成本，简化了操作；提高了产品收率，减少了“三废”的产生。

为实现上述目的，本发明所述一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法，其特征在于：实现步骤如下：

(1)制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺：

将总反应底物A、醇类溶剂依次加入反应容器中，所述总反应底物A为氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯；在80～90℃条件下回流反应3～5小时，回收醇，残液冷却后析出淡黄结晶，经分离得到2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺；

所述氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯的体积比为1:0.8～1:0.9～1，所述醇类溶剂的用量为总反应底物A体积的40～100％；

(2)制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：

将上述步骤制备得到的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺与水合肼、水在10～100℃反应0.5～2小时，再加入甲酸及甲酰胺在10～170℃反应1～10小时后冷却至室温，过滤，用醇溶液洗涤，并用水重结晶，制备得到制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇；

所述的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺、水合肼、水、有机甲酸及甲酰胺的体积比为1:0.36～0.4:4～5:0.03～0.05:3～5；反应式如下：

所述醇类溶剂为乙醇或甲醇。

所述醇类溶剂为乙醇。

所述有机酸为甲酸或乙酸。

所述有机酸为甲酸。

所述步骤(1)氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、醇类溶剂的体积比为1:0.8～1:0.9～1:1～2。

本发明所述一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法，其有益效果在于：