[发明专利]一种制备氟苯尼考纳米晶体的方法

说明书

本发明涉及一种制备氟苯尼考纳米晶体的方法，在40～60℃时，搅拌作用下，配置氟苯尼考的饱和溶液；加入氟苯尼考的质量分数为0.5～2％的甲基纤维素，恒温0.5‑2h使甲基纤维素固体完全溶解；然后以0.1～1℃/min降温速率降温至10～20℃，恒温养晶0.5‑2h后，将所得悬浮液分离、干燥，得到氟苯尼考纳米晶体。制备氟苯尼考纳米晶体在SEM下观察为直径100～900nm的纳米棒状晶体。本发明所采用的分散剂甲基纤维素具有良好的生物可降解性，生物相容性和生物可吸收性，降解后不会留下任何环保问题，且无毒、无致敏、无刺激性。所需要的原料和溶剂成本低廉，制备过程简单快捷。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种制备氟苯尼考纳米晶体的方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)的化学名称为[R—(R1.T)]-2,2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基]乙酰胺。分子式为：C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S，分子量：358.21，CAS号：73231-34-2，外观为白色或类白色结晶粉末。结构式如下所示：

氟苯尼考是新型动物专用的广谱抗生素，用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及甲砜霉素耐药的鱼类、牛、猪、禽源细菌性疾病。其最大特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，在体内无残留或残留量较低，特别是无潜在致再生障碍性贫血作用。

尽管氟苯尼考的体外药理学效应令人满意，但由于在水中摩尔分数溶解度低(1.09mg/mL，25℃)使其代谢和吸收不足难以直接用于生物体抗菌治疗。因而，如何提高水溶性成为了氟苯尼考在工业生产和实际应用中亟待解决的问题。传统的氟苯尼考增溶方法包括：助剂微乳化法、环糊精包合法、固体分散法、前药设计法等。但是这些方法都有一定的局限性：助剂微乳化法操作简单、成本较低，但因为加入了较大量的助剂，可能存在潜在的生物毒性；环糊精包合法提升溶解度的方法较为显著，且毒性较小，不过通常需要较高的包合温度，且配合其他助剂才能发挥作用；固体分散法是最早使用于药物水溶性提升研究的方法之一，但对于氟苯尼考而言作用并不显著；前药设计法可以大幅度提高氟苯尼考的溶解度，同时许多设计优良的前药在体内可以有效转化为具有药理学活性的组分，缺点是生产成本过高、审批复杂等问题限制了其商业化。所以需要开发新的增加氟苯尼考水溶性的方法。

药物微纳化技术是指在保持药物物化性质稳定的同时将药物的粒径降低到微米甚至纳米级别的技术。相比于传统方法，微纳化技术发展至今不到30年，但在提高药物水溶性以及生物利用度等方面已经显示出良好的发展前景。

纳米药剂存在多种不同的形式，如悬浊剂、纳米乳、纳米载体药物、纳米粒和脂质体等，这主要取决于纳米药剂的制备方法，不同的方法在改善药物的水溶性和药理学特性、控制其体内的释放过程等方面效果也不同。传统的制备氟苯尼考纳米晶体的方法包括包裹法、乳化扩散蒸发法、热均质和超声波技术等。但是这些方法有一定的局限性：包裹法利用如聚乳酸等聚合物以及酯类等常用包裹材料制备纳米药剂，加入的包裹材料太多，导致氟苯尼考产品不纯，产率低；乳化、扩散、蒸发方法开发了载有氟苯尼考的聚丙交酯-乙交酯纳米颗粒，但是制备需要温度较高，且操作复杂，难以工业化；热均质和超声波技术得到了平均直径为253±3nm的载有氟苯尼考的固体脂质纳米颗粒(氟苯尼考-SLN)悬浮液，但是所需能量较大，成本较高。所以需要开发新的增加氟苯尼考水溶性的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备氟苯尼考纳米晶体的方法，解决现有技术中存在的氟苯尼考水溶性不高的问题。

本发明技术方案如下：