[发明专利]一种5-（2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4;3-d]嘧啶-7-酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑(2‑乙氧基苯基)‑1‑甲基‑3‑丙基‑1H‑吡唑并[4，3‑d]嘧啶‑7‑酮的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以2‑乙氧基苯乙烯与4‑氨基‑1‑甲基‑3‑丙基吡唑‑5‑甲酰胺为反应原料，在过渡金属钯催化剂和含氮配体的共同促进作用下，通过烯烃碳碳双键的氧化断裂得到2‑乙氧基苯甲醛，进而与4‑氨基‑1‑甲基‑3‑丙基吡唑‑5‑甲酰胺闭环缩合得到5‑(2‑乙氧基苯基)‑1‑甲基‑3‑丙基‑1H‑吡唑并[4，3‑d]嘧啶‑7‑酮。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为5‑(2‑乙氧基苯基)‑1‑甲基‑3‑丙基‑1H‑吡唑并[4，3‑d]嘧啶‑7‑酮的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法。

背景技术

西地那非(sildenafil)是一种特异性环磷酸鸟苷(cGMP)磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂，通过抑制第二信使cGMP的代谢，促进海绵体动脉平滑肌舒张，临床用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。近年有研究报道西地那非还具有治疗肺动脉高压的作用。辉瑞公司1998年4月在美国首次推出西地那非(商品名：万艾可)。上市初期，西地那非几乎占据了ED治疗药物全部的市场份额，至今仍是美国最畅销的药物之一。正是由于西地那非药物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对西地那非关键中间体5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成，目前，文献和相关专利报道合成方法主要包括以下三种：

路线一：美国辉瑞公司的授权专利EP0812845A1利用邻乙氧基苯甲酸与4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺为起始原料脱水缩合成酰胺中间体，接着在氢氧化钠和双氧水作用下闭环得到目标化合物，反应式如下：

路线二：广州白云山医药科技发展有限公司的授权专利CN1406939中以2-乙氧基苯甲醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-酰胺为反应底物在氯化铁条件下通过闭环缩合得到产物，反应式如下：

路线三：2013年陈再新等人(西地那非有关物质的合成，中国医药工业杂志，2013，44，848-852)报道了2-乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺在二氯甲烷溶剂中得到1-甲基-3-(2-甲基丙基)-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺，然后在氢氧化钠和双氧水作用下闭环得到目标产物，缺陷在于该反应需要预先制备合成对水敏感的苯甲酰氯作为起始原料，反应过程中产生一定量的氯化氢，容易造成环境的污染，反应式如下：

如上述可见，虽然现有技术中存在多种合成5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法，但这些方法大多存在着实验操作繁琐、原料需要预先制备等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮显得尤为重要，尤其是利用2-乙氧基苯乙烯与4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的烯烃双键断裂氧化反应制备5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：