[发明专利]一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法

说明书

本发明公开了一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，包括3‑羟基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液在第一微反应器中反应，经分液得(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯的流出液；然后与2‑氟‑5‑甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液在第二微反应器中反应生成2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯腈的反应液；最后将反应液与将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液在第三微反应器中反应，处理流出液后即得奥拉帕尼中间体2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸。

技术领域

本发明涉及一种制备抗肿瘤药奥拉帕尼中间体方法，具体涉及一种采用微通道模块化反应装置连续流制备奥拉帕尼重要中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的方法。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib)，化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，是强效口服PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞发生凋亡，同时可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。奥拉帕尼目前处于临床II期，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(BRCA-1或BRCA-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌等)。

根据国内外文献对奥拉帕尼合成路线的报道，主要按以下反应进行，用3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮与亚磷酸二甲酯反应制得磷Ylide试剂，再经Wittig-Horner反应、水解、环合、酸化得一个重要的中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；环丙甲酸经酰氯化，缩合，脱去保护基后得哌嗪环丙基酮，2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸经酰氯化后与哌嗪环丙基酮进行酰胺化得目标产物奥拉帕尼。传统合成奥拉帕尼的方法存在产率很低，杂质较多，难以纯化，无法放大生产等缺点。迄今为止，尚未见到将微反应器应用于该抗肿瘤药合成的应用报道。

微反应器技术在当下合成反应中有着巨大的潜力。微反应器均有一个根本特点，那就是把化学反应控制在尽量微小的空间内，化学反应空间的尺寸数量级一般为微米甚至纳米。微反应器相较于间歇反应具有一系列的优势，比如：极大的比表面积，实时在线量小，流体在微反应器中呈连续流，几乎无返混，传质、传热效率高，易于控制过程，副反应较少，易于工业化生产等。

发明内容

发明目的：针对现有的抗肿瘤药奥拉帕尼合成制备过程中存在的诸如产率偏低、副产物多、难以纯化等缺点，本发明提供了一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，该方法操作简便快捷，产率较高，生产成本低，应用前景好，具有工业化放大生产价值。

技术方案：本发明所述采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，包括如下步骤：

步骤(1)：将3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，流出液流入装有水的第一分离装置萃取分液，得到包含(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的反应液；

步骤(2)：随着步骤(1)得到的反应液流入第二段连续微通道反应装置中的第二混合阀门，将2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(化合物2)的反应流出液；