[发明专利]一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法

权利要求书

1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备奥拉帕尼中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1）：将3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液和亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，流出液流入装有水的第一分离装置萃取分液，得到包含 (3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯的反应液；所述泵A的流速为0.11~0.22mL/min，所述泵B的流速为0.018~0.035mL/min；所述第一微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为2.8~55min，第一微反应器中的反应温度为100℃；

步骤（2）：随着步骤（1）得到的反应液流入第二段连续微通道反应装置中的第二混合阀门，将2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液；所述泵C的流速为0.21~0.44mL/min，所述泵D的流速为0.3~0.63mL/min；所述第二微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为3.5~60min，所述第二微反应器中的反应温度为0~20℃；

步骤（3）：将氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌得到的均相混合溶液从第三段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三段连续微通道反应装置中的第三混合阀门，同时将步骤（2）中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第三段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，即为奥拉帕尼中间体；所述泵E的流速为0.8~5.85mL/min，所述步骤（2）中得到的包含2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈的反应流出液的流速为1.22~5.95mL/min，所述第三微反应器体积为5~50mL，反应的停留时间为0.9~30min，所述第三微反应器中的反应温度为70~100℃。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液浓度为0.4~1.2 mol/L；所述的亚磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液浓度为1.0~7.2mol/L；3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮和亚磷酸二甲酯的摩尔比为1:（2.5~6）。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述步骤（1）得到的反应液的流速为0.51~2.76mol/min，所述2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液浓度为0.3~0.8 mol/L，所述三乙胺的二氯甲烷溶液浓度为0.15~2.72mol/L，3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-甲酰基苯腈与三乙胺的摩尔比为1：（0.5~1.0）：（0.3~1.25）。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述氢氧化钠的乙醇溶液浓度为1.58~4.21mol/L，所述乙醇与水合肼的体积比为1:（0.257~0.628）；所述氢氧化钠的乙醇溶液与水合肼搅拌时的温度为60~70℃；2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈与氢氧化钠的摩尔比为1：（3~8）；后处理为将反应流出液冷却至室温注入1.8~2.2mol/L的盐酸将pH值调至3.8~4.2，搅拌后注入水和乙酸乙酯中，萃取分液、过滤、洗涤、干燥。