[发明专利]一种无定型舒更葡糖钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，通过选用特定溶剂或将舒更葡糖钠水溶液直接浓缩至干，从而得到无定型舒更葡糖钠产品。本发明相较于目前已有的特定晶型舒更葡糖钠的制备方法，避免了醇类溶剂析晶导致的澄明度问题，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种无定型舒更葡糖钠的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，分子式是C₇₂H₁₀₄Na₈O₄₈S₈，该化合物的结构如下：

舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精寡聚糖，以合成性环糊精为基质，呈水溶性，为由亲脂核心和亲水外端组成的圆台型结构，通过亲脂核心，Sugammadex能够包裹甾体类非去极化肌松药(如：维库溴铵和罗库溴铵)，以1:1的比例形成无活性的紧密复合物，从而阻碍肌松药的再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体的分解，故能拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。该复合物主要分布在中央室(血浆)和细胞外液中，并以原型在尿液中排出。Sugammadex有高度水溶性和生物相容性，可直接去除神经肌肉接头处肌松药物的神经肌肉阻滞作用。选择性高，副作用少。

Akzo Nobel拥有6-巯基环糊精衍生物的专利权(公告号：CN1402737A)，其旗下人类卫生保健部门荷兰欧加农公司2007年并入先灵葆雅，先灵葆雅随后开发出sugammadex，2009年随着先灵葆雅被默沙东收购，默沙东获得sugammadex。本品已于2008年和2010年分别在欧盟和日本获得批准。2015年12月15日FDA批准舒更葡糖钠注射液(商品名：Bridion)上市销售。

舒更葡糖钠作为一种注射用原料药，在水中溶解度较大，原料药晶型对制剂的药效影响较小，因此公开文献对于制备特定晶型的舒更葡糖钠的方法报道不多。主要方法为使用醇类溶剂向舒更葡糖钠的水溶液中滴加，使水溶液中的舒更葡糖钠析出，以获得特定晶型的产品。CN107400182报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加甲醇、乙醇等醇类，使得舒更葡糖钠析出从而制备所称“晶型A”的特定晶型产品。该方法操作简单，成本较低。但以醇作为溶剂结晶，会导致最终舒更葡糖钠产品的水溶液出现微量不溶物，产品澄清度不合格，给注射剂生产带来潜在质量控制风险，难以满足原料药生产的质量要求。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，该方法制备的原料产品质量稳定、可避免醇类溶剂析晶所导致的澄明度问题。

本发明一种无定型舒更葡糖钠的制备方法，取舒更葡糖钠的水溶液，搅拌下滴加特定溶剂，析晶即得到无定型舒更葡糖钠产品。

进一步地，上述的特定溶剂为非醇类溶剂，所述的特定溶剂包括但不限于1，4-二氧六环、四氢呋喃的一种或两种组合。

在上述技术方案的基础上，上述舒更葡糖钠水溶液的浓度为0.1～90％，所述溶剂的用量为舒更葡糖钠水溶液的0.001％～2000％(W/W)，析晶过程的温度为-30～100℃，搅拌速率为50～2000r/min。

更进一步地，上述舒更葡糖钠水溶液的浓度优选为10～30％，上述溶剂的用量优选为舒更葡糖钠水溶液的400％～600％(W/W)，析晶过程的温度优选为0～30℃，搅拌速率优选为100～200r/min。

作为本发明的另外一种技术方案，可以取舒更葡糖钠的水溶液，直接浓缩至干，即得到无定型舒更葡糖钠产品。

上述直接浓缩至干的技术方案中，舒更葡糖钠水溶液的浓度为0.1％～90％，在0～100℃下常压或减压蒸馏浓缩至干。