[发明专利]一类长效化降糖减重肽、其制备方法及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及一类长效化降糖减重的胃泌酸调节素(OXM)杂合肽及其应用及其合成方法。通过对OXM肽序进行改变，并与Exenatide的肽序杂合，得到具有更长药理作用时间和更好的减肥效果的OXM杂合肽。目标多肽的合成是是通过正交保护策略固相合成方法快速实现，粗品经纯化，冻干得到目标化合物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类长效化降糖减重肽、其制备方法及其作为药物的用途。

背景技术

代谢综合征的病因是蛋白质、脂肪及碳水化合物等多种物质的代谢异常。营养过剩、体力活动减少等会导致肥胖以及肥胖相关疾病，如糖尿病等。近年来，2型糖尿病、血脂代谢异常的发病率日益增高。

胃泌素调节素(Oxyntomodulin，OXM)是小肠L细胞分泌的37个氨基酸组成的多肽，包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列和C端延伸的8个氨基酸部分，与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有50％的同源性，肽序为：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA。OXM能够同时激活胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GCGR)，具有一定的减缓体重增加和降糖效果。OXM激活GCGR后，能促进肝糖原分解和糖异生作用，促进脂肪分解和脂肪酸氧化；加速氨基酸进入肝细胞，发挥产热作用，具有较好的体重减轻和食欲抑制作用。与单纯的GLP-1R激动剂相比，OXM干预体重、调节脂质代谢、改善糖耐量的效果较好，但降血糖活性相对较弱，且半衰期较短。

GLP-1是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素激素。它可以激动GLP-1R，发挥降糖作用。最显著的功能是促进β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞的数量，同时还能避免糖尿病治疗中经常发生的低血糖风险，在糖尿病治疗领域有广阔的应用前景。艾塞那肽是减少DPP-IV酶代谢的典型短效GLP-1受体激动剂，在OXM中引入艾塞那肽的部分肽序，可以提高化合物对GLP-1R的受体激动活性。

本发明通过杂合OXM与艾塞那肽(Exenatide)的部分肽序结构，增强肽链对GLP-1R亲合力，提高对GLP-1R的激动活性，并保持适度的GCGR激动活性，合成了一类肽序改造的OXM类似物。脂肪酸与双香豆素小分子具有高血清白蛋白结合率，将小分子与OXM类似物缀合，大大地延长了降糖作用维持时间，超过现有上市药物利拉鲁肽与艾塞那肽，获得一系列降糖活性和减轻体重效果俱佳的长效化多肽药物。

发明内容

在第一方面，本发明涉及一类降糖多肽或其药学上可接受的盐，其多肽氨基酸序列为：

His-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂；

其中

Xaa取自

其中，

n取自自然数1-20；

m取自自然数1-20。

本发明的优选方案，其特征是，

Xaa取自

其中，n取自自然数11，15；

m取自自然数11。

本发明涉及的降糖多肽或其药学上可接受的盐也可以表示为：