[发明专利]一种制备贝西福韦的方法

说明书

本发明涉及一种制备P‑[[[1‑[(2‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)甲基]环丙基]氧基]甲基]‑磷酸(贝西福韦，Besifovir)的方法，包括：1)使下式(1)的化合物与叔丁基二苯基氯硅烷反应制备下式(2)，2)式(2)化合物与乙基溴化镁反应制备固体形式的下式(3)，3)式(3)化合物在叔丁醇锂作为碱的条件下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应制备下式(23)，4)式(23)化合物经氟化铵水解制备下式(24)，5)式(24)化合物与下式(28)化合物反应制备固体形式的下式(22)，6)式(22)化合物在催化剂和供氢体的条件下还原脱氯制备固体形式的下式(25)，7)式(25)化合物经三甲基溴硅烷水解制备下式(9)的贝西福韦，此方法原料及中间物料廉价易得，成本低，收率高，条件温和，安全性好。

技术领域：

本发明涉及一种制备P-[[[1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙基]氧基]甲基]-磷酸(贝西福韦，Besifovir)的方法，本发明还涉及新的中间体。

背景技术：

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的，可通过血液传播，母婴传播，性传播，皮肤粘膜破损传播。目前治疗慢性乙肝的药物可以分为核苷类似物和免疫抑制剂。核苷类抗乙肝病毒药物主要作用机制是抑制HBV病毒聚合酶的活性，通过竞争抑制作用阻止内源性核苷酸参与HBV DNA复制，无法完全杀死乙肝病毒，因此抗乙肝病毒药物易具有停药反跳和易出现耐药的副作用，同时也会造成病人负担长时间的治疗。因此在当前慢性乙型肝炎治疗中，迫切需要新的药物解决这些问题。

贝西福韦酯是一种新型口服核苷类似物抗病毒药物，细胞水平的研究表明其肾毒性是阿德福韦酯的1/45，临床试验表明，该药抑制HBV活性是阿德福韦酯的100倍，而且具有良好的安全性，无明显的不良反应。而贝西福韦是目前合成贝西福韦酯的关键中间体，关于该化合物的制备，目前已公开了四种合成路线：

路线一(专利文献CN1487949A):

该路线中由化合物3制备化合物4的过程中使用了价格昂贵的溴甲基膦酸二异丙酯，同时由化合物6制备化合物7的过程中会生成杂质Ⅰ和杂质Ⅱ，纯化困难。

路线二(专利文献CN101061128B)：

该路线中，由化合物1制备化合物5的过程中，采用了另外一种羟基保护试剂三苯甲基氯，之后的步骤与路线一一致。路线一存在的问题依然存在。

路线三(专利文献WO2005058926A1)：

该路线通过重构嘌呤环的方法能够避免杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的生成，但该路线采用了极易爆炸的叠氮钠，存在安全隐患；同时在由化合物14制备化合物15时采用了价格昂贵的2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶，增加了实验成本。

路线四(专利文献CN106432330A):

该路线相对路线三避免了叠氮钠的使用，但还是采用了价格昂贵的2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶，增加了实验成本。

发明内容：

本发明对现有技术进行了优化，采用了新的方法降低了纯化难度，提高了产率，降低了成本。

因此，本发明的一个目的在于提供一种制备贝西福韦的新的方法。

本发明的另一个目的是提供在制备贝西福韦的过程中得到的新的中间体。

本发明提供的一种制备贝西福韦的新的方法的合成路线如下所示：