[发明专利]不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺

说明书

本发明提供了一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(precursor)的重结晶纯化装置，其特征在于：采用重结晶纯化工艺和装置，去除前体反应物中的未反应的原料、副产物及杂质，消除了手性催化剂的毒化，大大提高手性催化剂的转化率，有效改进了不对称氢化的收率，实现了更佳的生产效率，有效地提高了Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。

技术领域

本发明属于化工技术领域，尤其是涉及一种Eslicarbazepine及其衍生物制备的前体反应物(precursor)层析纯化工艺装置。

背景技术

Eslicarbazepine醋酸乙烯酯(ESL)是eslicarbazepine([S]-licarbazepine一种前体药物，属于卡马西平(CBZ)药物类别，是奥卡西平(OXC)的活性代谢产物，属于第三治疗疑难癫痫的新药。Eslicarbazepine醋酸乙烯酯是目前已开发上市的新一代的抗癫痫药物(AED)。Eslicarbazepine醋酸乙烯酯有效减少发作频率，具有良好的疗效，安全性好和改善生活品质量等优点。该系列的代表化学名称为(S)10-乙酰氧基10,11-二氢-5H-二苯并[B，F]azepine-5-甲酰胺，CAS编号236395-14-5。

美国发明专利(US8,367,821132，不对称氢化制备艾司利卡西平及其相关化合物)描述了用不对称催化氢化反应的新型的工艺，制备Eslicarbazepine和其相关化合物系列IA或IB。

其中R为烷基、氨烷基、卤素烷基、芳烷基、环烷基、烷氧基、苯基或取代苯基或吡啶基。此处烷基术语代表1到18个碳原子的直链或支链碳链；卤素术语代表氟、氯、溴和碘；环烷基术语代表3到6和碳原子的饱和脂肪族的基团；芳烷基术语代表非取代的苯基或由环烷基、卤素原子以及硝基取代的苯基。

实现Eslicarbazepine及其衍生物的生产过程中，如何提高手性催化剂的转化率，直接影响不对称氢化的收率，和总的的生产效率。美国发明专利(US8,367,821132)，以及其它文献，对此均无任何报道。

本实用发明揭示了前体反应物的纯度和杂质分布对手性催化剂转化率的影响，首次提出用重结晶的方法，纯化前体反应物，去除前体反应物中的杂质，从而消除了手性催化剂的毒化效应，大大提高手性催化剂的转化率，实现了更佳的生产效率。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的问题是如何提高手性催化剂的转化率，提高不对称氢化的收率，实现更佳的Eslicarbazepine及其衍生物批量生产的性价比。

本发明首次采用重结晶的方法和工艺，将合成得到的前体反应物中所含的未反应的原料、副产物及杂质，加以分离纯化，消除杂质所导致的手性催化剂的毒化效应，提高了手性催化剂的转化率和整体生产工艺的经济效益。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺，将预热的前体反应物溶液放在保温的热滤漏斗内，经过抽滤瓶的抽滤，将结晶体分离出来，然后对结晶体干燥脱溶剂化，用于不对称高压催化加氢反应。根据需要，可对抽滤瓶内的母液进行脱色。

优选的，所述前体反应物溶液中的溶剂为下列溶剂中的某一种或任意两种或两种以上的混合溶剂:二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙酸乙酯，甲基四氢呋喃，甲酸乙酯，三氟乙醇，异丙醇，石油醚，乙醚，丙酮，二氧六环，苯，氯仿，四氯化碳，甲苯，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。

优选的，所述前体反应物溶液中，前体反应物中的非产品物质的含量低于10.0％，优选为低于5.0％，非产品物质包括杂质、未反应原料和副产物。

优选的，所述热滤漏斗内设有水循环腔，水循环腔的一端为进水口，另一端为出水口。