[发明专利]1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物，其特征在于，所述化合物选自以下任意一种：

N-（4-（5-苯基-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（邻甲苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（间甲苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（对甲苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（2-氟苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（3-氟苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（4-氟苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（2-氯苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（3-氯苯基）-1,3,4-恶二唑-2-基）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（4-氯苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（2-溴苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（3-溴苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（4-溴苯基）-1,3,4-恶二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺。

2.1,3,4-恶二唑嘧啶类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，所述嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式I为：

，其中a苯环上相对磺酰氨基团的1,3,4-恶二唑取代为2位、3位或4位，b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子，具体包括以下步骤：

步骤1、于反应瓶中加入1倍量尿嘧啶，2-4倍量氯化亚砜，室温反应1-3h，然后加入3倍量氯磺酸于60℃反应1-2h，70℃继续反应8h，反应完毕后，将反应液加入冰醋酸与冰水的混合物中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，干燥，得尿嘧啶-5-磺酰氯，灰白色固体；

步骤2、于反应瓶中加入1倍量硝基取代苯甲酸，适量乙腈作溶剂，2-3倍量无水碳酸钾，1-2倍量硫酸二甲酯，50℃反应，薄层色谱监控反应进程，反应完毕后，抽滤得滤液，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色油状液体，取上步淡黄色油状液体于反应瓶中，适量甲醇作溶剂，3-5倍量80％水合肼，回流反应；薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，减压蒸发除去溶剂，静置冷却至室温，析出白色固体，水洗抽滤，干燥得中间体硝基取代苯甲酰肼；

步骤3、于反应瓶中加入1倍量R取代苯甲酸，适量氯化亚砜作溶剂，催化量DMF，50℃反应3-6h，然后减压蒸发除去氯化亚砜，制得苯甲酰氯备用，另于反应瓶中加入相对于R取代苯甲酸1倍量硝基取代苯甲酰肼，适量二氯甲烷，2-4倍量三乙胺，冰浴条件下滴加适量二氯甲烷稀释的苯甲酰氯溶液，滴加完毕后，于室温反应过夜；反应完毕后，减压蒸发除去溶剂，加入少量甲醇分散，然后搅拌加入大量水中，析出固体，调节PH至酸性，抽滤得滤饼，干燥得中间体N-（R取代苯甲酰基）-硝基取代苯甲酰肼粗品，浅黄色固体；

步骤4、于反应瓶中加入1倍量N-（R取代苯甲酰基）-硝基取代苯甲酰肼，适量三氯氧磷作溶剂，100-110℃回流反应8-12小时，反应完毕后，将反应液缓慢滴加入碎冰中，不断搅拌至有固体析出，放冷抽滤，滤饼用大量水洗，干燥得2-（R-取代苯基）-5-（硝基取代苯基）-1,3,4-恶二唑粗品，灰白色固体；

步骤5、于反应瓶中加入1倍量2-（R-取代苯基）-5-（硝基取代苯基）-1,3,4-恶二唑，适量甲醇作溶剂，再将8-10倍量氯化铵溶于适量水中加入其中，再加入4-6倍量锌粉，室温搅拌反应，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，抽滤得滤液，减压蒸发除去溶剂至有固体析出，加入大量水中，析出固体，抽滤得滤饼，干燥后经柱层析纯化得中间体取代（5-（R-取代苯基）-1,3,4-恶二唑）苯胺，淡黄色固体；

步骤6、于反应瓶中加入1倍量取代（5-（R-取代苯基）-1,3,4-恶二唑）苯胺，适量DMF作溶剂，1-3倍量吡啶和 1倍量尿嘧啶-5-磺酰氯，室温反应，薄层色谱监控反应进程；反应完毕后，将反应液缓慢倒入水中，析出固体，调酸至溶液pH值为酸性，抽滤得滤饼，然后将滤饼溶解在NaOH的水溶液中，抽滤得滤液，再调酸至析出固体，抽滤得滤饼，干燥得目标化合物，白色固体粉末，即得。