[发明专利]一套体外动态的药物代谢孵育系统

说明书

本发明属医药技术领域，涉及一套体外动态的药物代谢孵育系统，该系统由具有药物代谢酶的孵育体系、恒温装置、蠕动泵、效应细胞体系和采样系统构成，并进行串联循环灌注；其中，孵育体系由具有温敏特性3D结构的水凝胶作为载体，包封具有代谢能力的微粒体、重组酶或肝细胞等，加上启动因子等反应物质；采样系统由具有半透膜的微透析系统构成，进行实时游离态的取样。本系统充分考虑了在动态环境下药物的扩散，在体系中的分布与转运，与代谢酶的结合与反应，最终对效应细胞影响的全过程。本发明适用于估算药物在机体内的药动学参数，清除率CL和抑制速率常数Ki，Kinact，KI等，真实地反映药物的药代动力学(PK)、药物相互作用(DDI)和药效学(PD)。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一套体外动态的代谢孵育体系，该体系可用于更全面的拟合药动学或药效学参数，预估药物更趋近于真实的体内药物代谢动力学、药物相互作用和药效学。

背景技术

众所周知，药物的研发由于成本高，周期长，失败率高等固有的特性，一直都面临着巨大的挑战，其中代谢作为机体最重要的一个处置机制，又对药物的研发起到至关重要的作用，而因代谢活性和种属差异等因素导致药物研发的失败率也居高不下，加上日益增多错综复杂的药品，联合用药的现象越来越普遍，因药物相互作用引起的不良反应屡见不鲜，甚至出现已经上市药物被迫撤市的事件发生。

现有技术公开了，利用体外模型研究化合物的代谢动力学性质具有重要的科学意义和应用价值。它不仅提供了一种快速筛选化合物的方法，还有利于深入研究酶动力学机制；目前传统的体外模型包括：1)重组酶(例如，细胞色素P450酶与葡萄糖醛酸转移酶)；2)亚细胞组分(例如，微粒体，胞浆或S-9fraction)；和3)细胞器(例如，肝细胞和肝切片)，经实践显示，均存在相应的缺点，如，肝切片由于运输缓慢，导致代谢速率不一致，肝切片内部细胞不易接触到培养液中的药物且肝切片表面的细胞生存能力下降而内部细胞却活性良好；原代肝细胞虽可以较好的模拟体内代谢，但离体后迅速失活且难以控制；而重组酶、肝细胞和微粒更容易提供一致的结果，且更容易处理，但可能无法反映体内真实的肝脏代谢；另外，目前常用的体外药效考察模型如肝切片、3D肝细胞、转基因细胞等也仅仅是对药物原形的简单考察而忽略了代谢过程对药效的影响，因此导致了药物研发过程中体外实验与体内实验结果的差异性，造成大量新药研发资源和时间的浪费。

而且，上述的体外系统均是静态的系统，未考虑到发生在肝脏的运输和循环过程，然而机体内则是不断循环的动态过程，药物吸收进入体内后，通过血液循环进入肝脏或在其它具有代谢功能的器官中发生代谢反应；同样也是通过血液循环，药物被运输至靶器官或靶细胞从而发挥其相应的药理作用；体内这些复杂的循环运输过程等影响着药物的动力学特征，而传统的静态模型的评价无法实现对体内过程的高度拟真。

因此，建立一种可靠、准确的体外动态代谢孵育体系对药物在机体内的药动学/药效学(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD)和药物相互作用(Drug-druginteractions，DDIs)进行有效的预估，提高新药研发的成药性，指导合理用药，有效规避风险，具有非常重要的理论意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供一套动态的体外药物代谢孵育系统，该系统全面的从动态的角度出发，考虑了化合物的扩散，分布与转运，与代谢酶的结合与反应，最终对效应细胞影响的全过程，基于物料平衡的原则，构建动态的数学模型，拟合所需的药动或药效参数。为药物在机体内的药动学/药效学和药物相互作用进行更有效，更精准的预估。

本发明所述的动态体外代谢孵育系统，由孵育体系，恒温装置，蠕动泵，效应细胞体系和采样系统构成，并进行串联循环灌注；其中，孵育体系由具有温敏特性3D结构的水凝胶作为载体，包封具有代谢能力的微粒体、重组酶或肝细胞等，加上启动因子等反应物质；采样系统由具有半透膜的微透析系统构成，进行实时游离态的取样。本系统充分考虑了在动态环境下药物的扩散，在体系中的分布与转运，与代谢酶的结合与反应，最终对效应细胞影响的全过程。