[发明专利]一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用

说明书

本发明提供了一种N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物的制备方法，以及由合成的N(τ)‑甲基‑L‑组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，本发明所述方法原辅料廉价易得，选择性好，收率高；操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法。本发明还提供了一种由N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法。

背景技术

鹅肌肽是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽，具有显著的降尿酸、抗氧化、抗衰老等功能，在食品工业中有广泛的应用。天然来源的鹅肌肽主要从深海鱼或家畜家禽的肌肉中提取，其来源受限且纯度往往较低。随着研究的深入，鹅肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鹅肌肽工业化制备方法替代传统提取工艺显得特别迫切。

有关鹅肌肽的制备方法已有研究报道，浜理药品工业株式会社于专利JP2005082571A中报道了如下路线：

路线一：

2007年PaulWatts等在Synthesis 2007,17,2608–2610上报道了如下路线：

路线二：

上述路线一中保护基脱除比较困难，脱除保护基过程中手性中心容易消旋；路线二中要使用三苯甲基作为保护基，价格昂贵，原子经济性差，且路线中用到柱层析无法工业化。因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鹅肌肽的合成路线。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，另一个目的是提供一种由合成的N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物制备鹅肌肽的方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。

为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法，包含以下步骤：

步骤a：在碳酰化试剂的保护下，在中性或碱性条件下，化合物(Ⅱ)于一定溶剂中与咪唑反应得到化合物(Ⅲ)；

步骤b：在中性或碱性条件下，化合物(Ⅲ)于一定溶剂中，与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅳ)；

步骤c：在碱性条件下，化合物(Ⅳ)于一定溶剂中或无溶剂条件下，与脱除试剂反应，得到N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物(Ⅰ)；

反应路线如下：

其中，其中，R1为H，任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基；R2为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对甲氧基。