[发明专利]一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，本发明公开的依鲁替尼丙酮溶剂合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰，与现有技术完全不同。本发明还公开了依鲁替尼丙酮溶剂合物的制备方法，该制备方法简单易操作，收率及纯度高，反应条件温和，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，具体涉及一种依鲁替尼的丙酮溶剂合物及其制备方法。

背景技术

依鲁替尼，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文名为Ibrutinib，结构式如式I所示：

依鲁替尼(Ibrutinib)由Celera Genomics公司发现。2006年4月，Pharmacyclics公司从Celera Genomics公司购得BTK抑制剂项目，随后选择PCI-32765(即现在的依鲁替尼(Ibrutinib))进行后续的临床前研究。2011年12月，Pharmacyclics公司与杨森制药(Janssen)合作共同开发依鲁替尼(Ibrutinib)和市场推广。2013年2月，依鲁替尼(Ibrutinib)被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月和2014年2月批准为套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyticleukemia，CLL)的治疗药物。

依鲁替尼(Ibrutinib)作为一种Michael受体，可选择性地与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)的半胱氨酸残基(Cys-481)形成共价键。该激酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望。

有关伊鲁替尼的制备方法已有研究报道，专利US20140275126、US20150376193、WO2015074464、CN104557945和WO2016127915等报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法。

原研公司的晶型专利US9296753、U.S.Patent Application 20130338172、U.S.Patent Application 20140336203和U.S.Patent Application 20150158871显示依鲁替尼(Ibrutinib)具有3种无水多晶型物(A、B、C)和3种溶剂合物。晶型A具有最高的熔点，约154℃，晶型B在约120℃熔化，而晶型C的熔点约为140℃，表明晶型A是热力学上最稳定的形式。在室温下，晶型B和C是在动力学受控的条件下形成的亚稳态多晶型物。晶型A是Pharmacyclics公司选择商业化的晶型。晶型A在水中具有较低的溶解度(13mg/L，pH 8)和较高的体外渗透性，属于BCS 2类化合物。由于API的粒径对依鲁替尼(Ibrutinib)的生物利用度影响较大，需要对API进行微粉化。

在禁食条件下，晶型A的绝对口服生物利用度仅为2.9％。在一项临床研究中，当食用高脂肪食物后，其生物利用度约增加2倍，表明依鲁替尼有着显著的食物效应。鉴于其生物利用度低和食物效应大，游离碱并不是理想的API形式。