[发明专利]一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺及其合成工艺。2,5‑二氯吡嗪在叔丁醇钾的作用下与3‑甲氧基苯胺发生取代反应，得到5‑氯‑N‑(3‑甲氧基苯基)吡嗪‑2‑胺。随后，5‑氯‑N‑(3‑甲氧基苯基)吡嗪‑2‑胺与2‑(哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺发生Buchwald‑Hartwig偶联反应，得到2‑(4‑(5‑((3‑甲氧基苯基)胺基)吡嗪‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺。该物质可以作为治疗慢性炎性痛的相关疾病的药物。

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及其合成工艺。

背景技术

依据疼痛病理机制，慢性疼痛可分为伤害性或炎症性疼痛(对疼痛刺激的适当反应)和神经(病理)性疼痛(由神经系统损害诱发的不适当反应)。国际疼痛研究会(International Association for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为“真实存在的或潜在的组织损伤或类似情况所带来的不愉快感觉及情绪体验”。慢性疼痛通常指在急性组织损伤消退后持续超过1个月的疼痛，或反复发作超过3个月以上的疼痛。慢性疼痛可以是某个内脏器官疾病的一个症状，也可以是某些疾病的主症。常见慢性疼痛包括：肌筋膜劳损、颈椎病、椎间盘突出症、三叉神经痛、四肢关节痛、骨质疏松症、癌痛、带状疱疹后遗神经痛、偏头痛、肩周炎、网球肘、脉管炎、截肢后幻觉痛等40多种，其发病原因和发病机制错综复杂。目前用于镇痛的药物包括对乙酰氨基酚、非类固醇消炎止痛药(NSAIDs，如水杨酸盐)及鸦片类药物(如曲马多及吗啡)等。另外有些非镇痛药也被用于缓解神经性疼痛的症状，如三环类抗抑郁药和抗癫痫药。这些药物一般适用于各种尖锐的疼痛，但是很多具有成瘾性，不宜长期服用。

研究表明(J.Neurosci.2006,26:9385-9393，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002,99:8400–8405)辣椒素受体主要存在于中枢神经系统及末梢神经系统上，并且涉及痛觉的传递和调制，以及整合各种疼痛信息。

瞬态受体电位阳离子通道亚家族V成员1(the transient receptor potentialcation channel subfamily V member 1，TRPV1)，也被称为辣椒素受体(the capsaicinreceptor)和香草类受体(the vanilloid receptor 1)，是一种蛋白质，由人类TRPV1基因编码。辣椒素受体是一种选择性的阳离子通道，可以通过多种外源和内源性物理和化学刺激激活。最著名的辣椒素受体活化剂是芥末和芥末中的辛辣成分异硫氰酸烯丙酯。辣椒素受体的活化作用会导致痛苦、灼烧的感觉，其内源性活化剂包括大麻。

伤害性感受器，在形态学上是初级感觉神经元的神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官，其中80％为多型伤害性感受器，即该感受器可感受多种刺激，如热、机械及化学性刺激，并可将这些伤害性信息传递给中枢，最终引起痛觉和不舒服的感觉，并产生适当的保护性反射。辣椒素受体广泛分布于这些伤害性感受器上，基因敲除的方法证明其是产生热痛觉敏感所必需的。随着对辣椒素受体的不断深入地研究及其家族新成员的陆续发现，越来越多的证据表明辣椒素受体参与了疼痛的发生机制。

西班牙加泰罗尼亚高等化学研究所的Angel Messeguer发现了具有治疗潜力的TRPV1拮抗剂(Pain 2008,136,202–210.)。然而，令人失望的是，由于引起发烧等不可预测的副作用，这些候选药物均未进入临床试验。

鉴于辣椒素受体在疼痛发生机制中的重要作用，有必要研发一种具有治疗慢性炎性痛的潜在应用价值的辣椒素受体拮抗剂。为了满足进一步展开对辣椒素受体拮抗剂的后续药学试验及医学应用，也极有必要研究一种能较大规模制备的应用工艺。

发明内容