[发明专利]一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用。所述pH响应聚合物载体由两嵌段共聚物A和两嵌段共聚物B在水溶液中自组装形成；其中两嵌段共聚物A为PDEAEMA‑PPEGMA，其结构如式（Ⅰ）所述；两嵌段共聚物B为PCL‑PPEGMA，其结构如式（Ⅱ）所示；其中y为20～35正整数，n为10～30正整数；x为50～70正整数，m为5～25正整数。本发明所述pH响应聚合物之间相互相容性好、载体载药量高、CMC较低，pH控释性能良好，在中性条件下可长期稳定存在，药物释放量低；在酸性条件下，药物缓控释放，从而实现药物靶向定位控制释放。此外，还可通过调节两个聚合物的聚合度以及混合比例来达到不同的药物释放环境以及不同的释放速率。

技术领域

本发明涉及药物功能性载体材料技术领域，更具体地，涉及一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用。

背景技术

化疗作为治疗癌症疾病的一种常规疗法被广泛应用，然而大多数的化疗药物都存在着一些医疗应用及药效上的缺点，如溶解性差、毒副作用大、易降解、药代动力学差、无靶向组织选择性等。聚合物载药胶束作为纳米载药系统，是一类粒径大小在20～300nm的新型药物载体，能避免体内网状内皮系统的吞噬或被肝脾等组织吸收，它在降低药物毒性、增加疏水药物溶解性和提高药物生物利用度方面具有独特优势纳米。

以聚氨基碱为响应嵌段的pH响应聚合物载药胶束，在人体正常组织pH(7.4)的环境下可长期稳定存在，在肿瘤部位pH(5.0-6.5)的环境下，聚氨基碱嵌段将发生质子化，释放药物，从而实现其对抗癌药物的靶向输送。因此，以聚氨基碱为响应嵌段的pH响应聚合物载药胶束对抗癌药物的靶向输送，是当前药物控释领域的研究热点之一。

Hwan等(Macromolecular Research,2007,15,437-442)用聚氨基酯接枝聚乙二醇制备两亲性聚合物PAE-g-PEG，将聚合物包载抗癌药物阿霉素(DOX)制备成载药纳米颗粒，实验证明该聚合物载药胶束具有良好的pH响应性，其体外释放性能显示药物在中性或者偏碱性条件下不释放或释放很少，而在弱酸性条件下，药物释放速率明显加快，在48h内药物几乎全部释放。Zhang等(Biomaterials,2012,33,6273-6283)合成了一种聚乙二醇-b-(聚β胺基酯-co-聚乳酸)的无规共聚物用于包载阿霉素，在pH 7.4环境下药物释放缓慢，可长时间保持稳定，在pH 5.0环境下可快速释放。Seye等(Journal of Colloid and InterfaceScience,2014,425,27–35)合成了一种四嵌段H40-聚ε己内酯-聚丙烯酸-聚乙二醇(H40-PCL-PAA-MPEG)的pH响应聚合物用于包载紫杉醇，在pH＝7.4时可稳定存在，而在pH＝5.3可释放出药物。该领域中，聚合物载体材料的选择是制约该类体系发展的重要因素，一方面是对材料生物相容性和可降解性的要求；另一方面是对材料pH靶向响应性和载药效率的要求。随着该领域研究的开展，各种结构的新材料不断出现，但完全满足以上多个方面性能的载体材料，还有待进一步开发与改善。

最近，含两种或两种以上不同的聚合物的混合胶束，由于能够将不同功能的聚合物整合到同一个胶束系统，既实现胶束系统的多功能化，又避免了复杂聚合物繁琐的合成过程，迅速得到关注。Lin等(Biomacromolecules,2008,9(1):255-262)利用聚谷氨酸-聚谷氨酸(PLGA-PPO-PLGA)和聚乙二醇-聚环氧丙烷(PEG-PPO)制备具有pH响应性的一系列载DOX胶束，在中性和碱性条件下PLGA形态为蜷曲状，当在酸性条件下形态发生改变，成为螺旋状从而使得混合胶束发生相分离，提供使药物分子扩散的微通道，并通过调节两种聚合物的比例实现对DOX的pH响应性控制释放。Jing-Liang Wu等(Mol.Sci2016,17,364)合成了透明质酸-甘草亭酸缀合物和透明质酸-L-组氨酸缀合物(HA-GA/HA-LA)混合胶束，有效的提高了胶束的靶向性并具有良好的生物性能。