[发明专利]11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种11,12‑二氯苯并咪唑‑1,8‑萘酰亚胺‑铂配合物及其制备方法和应用。该配合物的制备方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物。本发明所述配合物对某些癌细胞的抑制活性显著高于常用的抗肿瘤药物顺铂，且对人肝正常细胞HL‑7702毒性更低。本发明所述的配合物的结构如下述式(I)所示，制备该配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用。

背景技术

基于癌症对人类健康的严重危害，设计与合成新型高效低毒的抗肿瘤药物受到人们的高度关注。自从顺铂、卡铂等铂类金属基抗肿瘤配合物被发现以来，设计与筛选新型高效低毒铂类金属基抗肿瘤配合物成为一种重要的研究方向。

萘酰亚胺类化合物是一类经典的小分子DNA嵌入剂，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)对多株癌细胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未见有11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物的制备方法及其对细胞毒性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖、对某些肿瘤细胞毒性高但对正常肝细胞毒性低的11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，以及它的制备方法和应用。

本发明涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；

Pt(DMSO)₂Cl₂(III)。

上述制备方法中，所述式(II)所示化合物为11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺，该化合物可参考现有文献(Banerji K D,Sen K K,Mazumdar A K D,Synthesis of somenaphthoylenebenzimidazole,Journal of the Indian Chemical Society,197653(11),1159-61)进行合成，也可自行设计合成路线进行合成。优选采用下述方法进行合成：

按化学计量比取1,8-萘酐和4,5-二氯邻苯二胺置于极性溶剂(选自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一种或两种以上的组合)中回流反应(约4-8h)，反应结束后，冷却，有固体析出，收集固体，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物11,12-二氯苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺(黄色晶体或粉末)，具体的合成路线如下所示：

上述制备方法中，所述式(III)所示化合物为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf T AK,et al.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。

上述制备方法中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物或式(III)所示化合物也可相对过量，但过量会造成所得产物不纯。