[发明专利]11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种11,12‑二甲基苯并咪唑‑1,8‑萘酰亚胺‑铂配合物及其制备方法和应用。该配合物的制备方法主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物。本发明所述配合物对某些癌细胞的抑制活性显著高于常用抗肿瘤药物顺铂，且其对人肝正常细胞HL‑7702毒性更低。本发明所述的配合物的结构如下述式(I)所示，制备该配合物中涉及的原料式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物及其制备方法和应用。

背景技术

自从顺铂、卡铂等铂类金属基抗肿瘤配合物的发现以来，新型高效低毒铂类金属基抗肿瘤配合物的研发成为了当前的研究热点。

萘酰亚胺类化合物是一类经典的小分子DNA嵌入剂，其代表化合物氨萘非特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)对多株癌细胞都有很高的抗癌活性。但目前尚未见有11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物的制备方法及其对细胞毒性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖、对某些肿瘤细胞毒性高且对正常肝细胞毒性低的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物，以及它的制备方法和应用。

本发明涉及下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，即得目标产物；

Pt(DMSO)₂Cl₂(III)。

上述制备方法中，所述式(II)所示化合物为11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺，自行设计合成路线进行合成。

按化学计量比取1,8-萘酐和3,4-二甲基邻苯二胺置于极性溶剂(选自乙酸、二甲苯、甲苯、DMF、DMSO和乙二醇甲醚中的一种或两种以上的组合)中回流反应(约4-8h)，反应结束后，冷却，有固体析出，收集固体，干燥，即得到所述的式(II)所示化合物11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺(黄色晶体或粉末)，具体的合成路线如下所示：

上述制备方法中，所述式(III)所示化合物为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf T AK,et al.Transit.Met.Chem.，1998)进行制备。

上述制备方法中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物或式(III)所示化合物也可相对过量，但过量会造成所得产物不纯。

上述制备方法中，所述的有机溶剂可以是选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述选择中两种以上的混合物时，它们之间的配比可为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定。在具体的溶解步骤中，可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物分别用有机溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物混合后再用有机溶剂溶解。

本发明所述的11,12-二甲基苯并咪唑-1,8-萘酰亚胺-铂配合物在具体制备时，可采用溶液法或溶剂热法进行制备。

当采用溶液法制备时，主要包括：取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后趁热过滤，滤液冷却，有固体析出，收集固体，即为目标产物。