[发明专利]一种用于治疗肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑制剂

说明书

本发明公开了如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立的选自H或F。本发明制备了化合物式Ⅰ并且进行药理活性的初步研究。试验例表中所列化合物对Exon19缺失EGFR细胞和L858R/T790M EGFR细胞均具有很好的活性，相比野生型EGFR细胞具有更好的选择活性，而且本发明化合物选择性与AZD9291相当。由此可以推知，本发明化合物可以作为癌症治疗药物进行开发，尤其在非小细胞肺癌中可能具有突出的优势。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。

背景技术

肺癌是全球最常见、导致死亡人数最多的呼吸系统恶性肿瘤。据中国癌症统计报告，中国2015年有4.29×10⁶例肺癌新发病例，2.81×10⁶例肺癌死亡病例。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85％以上，死亡率高达80％～90％。非小细胞肺癌的药物治疗中，靶向治疗药物相对于传统细胞毒性药物，其可以更加精确地作用于肿瘤组织，大大减少了对周围正常组织的损伤，不仅降低了患者药物不良反应的发生率，还显著提高了抗击肿瘤的准确性。随着肿瘤分子生物学技术的发展与推进，靶向药物治疗成为了近年来肿瘤学界的研究热点之一。

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是近来抗肿瘤药物研发的兵家重地，世界各地有许多的跨国药企已经或正在投入大量人力财力在新型EGFR抑制剂的研究中。目前，EGFR酪氨酸激酶的抑制剂家族，正在往多靶点、非可逆型方向发展。早期研究及上市的可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗中，药物的耐药性已经引起人们的关注。患者在接受半年至一年的治疗后，约有一半患者出现了耐药现象。越来越多的迹象表明，研发新骨架类型的更加安全有效的非可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制剂已不容缓。

AZD9291为阿斯利康研制，2015年12月FDA批准上市，适应症为本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。突变选择性不可逆EGFR抑制剂，在肿瘤实验模型中显示期对EGFR-TKI敏感型及T790M耐药突变有效，对野生型EGFR有弱选择性。AZD9291目前已经有耐药性报道，AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变(部分转成小细胞肺癌)，或复合其它基因突变。

发明内容

本发明提供了一种新结构类型的化合物，具体为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立的选自H或F。

所述的如式Ⅰ所示的化合物优选为：

本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的化合物的合成方法，其合成路线为：

其具体合成步骤为：

1)在无机碱的存在下，半胱氨酸(化合物1)与2-(氯甲基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑(化合物2)发生反应生成含有硫醚键的S-((4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)半胱氨酸(化合物3)；