[发明专利]化合物的制备方法

权利要求书

1.一种式(Ⅳ)化合物的制备方法，

其特征在于，包括：将式(Ⅲ)化合物与异硫氰酸荧光素进行加成反应后再进一步与三氟乙酸进行水解反应脱除叔丁酯得到所述式(Ⅳ)化合物

2.如权利要求1所述的式(Ⅳ)化合物的制备方法，其中所述将式(Ⅲ)化合物与异硫氰酸荧光素进行加成反应后再进一步与三氟乙酸进行水解反应脱除叔丁酯的步骤包括：

将所述式(Ⅲ)化合物溶解于四氢呋喃水溶液中，得到溶液J，其中所述四氢呋喃水溶液中四氢呋喃和水的体积比为3:1至5:1；

向所述溶液J中加入异硫氰酸荧光素，搅拌同时用饱和碳酸氢钠水溶液调节并维持pH在8-8.5之间，直至反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到反应物K；

向所述反应物K中加入三氟乙酸，搅拌20-30h，减压蒸馏除去三氟乙酸后得到反应物L；以及

将所述反应物L用柱色谱纯化，其中用洗脱剂DCM/MeOH：2/1和DCM/MeOH：1/2依次进行洗脱，再经旋转蒸发浓缩并烘干，分离得到所述式(Ⅳ)化合物。

3.如权利要求1所述的式(Ⅳ)化合物的制备方法，其中所述将式(Ⅲ)化合物与异硫氰酸荧光素进行加成反应后再进一步与三氟乙酸进行水解反应脱除叔丁酯的步骤包括：

将300mg所述式(Ⅲ)化合物溶解于5-10mL四氢呋喃水溶液中，得到溶液J，其中所述四氢呋喃水溶液中四氢呋喃和水的体积比为3:1至5:1；

室温避光条件下，向所述溶液J中加入209mg异硫氰酸荧光素，搅拌同时用饱和碳酸氢钠水溶液调节并维持pH 在8-8.5之间，直至TLC监测反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到反应物K；

向所述反应物K中加入5-10mL三氟乙酸，室温下搅拌20-30h，减压蒸馏除去三氟乙酸后得到反应物L；以及

将所述反应物L用柱色谱纯化，其中采用干法上样，并用洗脱剂DCM/MeOH：2/1和DCM/MeOH：1/2依次进行洗脱，再经旋转蒸发浓缩并烘干，分离得到所述式(Ⅳ)化合物。

4.如权利要求1所述的式(Ⅳ)化合物的制备方法，其中还包括：

将1,4,7,10-四氮杂环十二烷与N-Boc-溴乙胺进行单烷基取代反应得到式(Ⅰ)化合物

将所述式(Ⅰ)化合物与溴乙酸叔丁酯进行亲核取代反应得到式(Ⅱ)化合物

以及

将所述式(Ⅱ)化合物与三氟乙酸进行水解反应脱除叔丁氧羰基得到所述式(Ⅲ)化合物。

5.如权利要求4所述的式(Ⅳ)化合物的制备方法，其中所述将1,4,7,10-四氮杂环十二烷与N-Boc-溴乙胺进行单烷基取代反应的步骤包括：

将1.7g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷溶解于20-30mL氯仿中，得到溶液A；

室温下，向所述溶液A中加入1.34-1.57g N-Boc-溴乙胺，反应18-24h，得到反应物B；将所述反应物B减压蒸馏除去溶剂，得到产物C；以及

将所述产物C用柱色谱纯化，其中采用干法上样，并以含3％三乙胺的洗脱剂DCM/MeOH：20/1、DCM/MeOH：10/1和DCM/MeOH：5/1依次进行洗脱，再经旋转蒸发浓缩并烘干，分离得到所述式(Ⅰ)化合物。

6.如权利要求4所述的式(Ⅳ)化合物的制备方法，其中所述将所述式(Ⅰ)化合物与溴乙酸叔丁酯进行亲核取代反应的步骤包括：

将466mg所述式(Ⅰ)化合物溶解于5-10mL乙腈中，得到溶液D；

室温下，向所述溶液D中依次加入877.7-1170.3mg溴乙酸叔丁酯及0.94-1.41g碳酸钠，再升温至50-70℃反应8-13h，得到反应物E；

将所述反应物E过滤除去碳酸钠固体，所得滤液减压蒸馏除去溶剂，得到产物F；以及

将所述产物F用柱色谱纯化，其中采用干法上样，并以含1％三乙胺的洗脱剂PE/EA：20/1和DCM/MeOH：20/1依次进行洗脱，再经旋转蒸发浓缩并烘干，分离得到所述式(Ⅱ)化合物。