[发明专利]多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法

说明书

本发明公开了一种多步合成2‑苄基‑1,5‑二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，属于有机合成技术领域。采用邻硝基苄醇和炔丙基溴或丙炔醇成醚得到1‑硝基‑2‑(丙炔基氧基甲基)‑苯，接着采用铁粉/醋酸或NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱还原得到2‑(丙炔基氧基甲基)‑苯胺，随后与碘苯发生Sonogashira偶联得到2‑[(3‑苯基‑2‑炔氧基)甲基]‑苯胺，接着对氨基进行对甲苯磺酰基保护后，经过溴化亚铜/碳酸铯关环，随后金属钠/萘条件下脱保护得到2‑苄基‑1,5‑二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种多步合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。

背景技术

含1,4-苯并恶嗪衍生物的有机化合物近年来在化学和医学研究中引起了广泛的关注，这可能是由于其药理作用的多样性，特别是含N/O杂环化合物，并且它的一些衍生物显示了广泛的生物活性如抗癌、抗结核、抗高血压、抗风湿、5-羟色胺-3(5-HT3)受体拮抗剂、神经保护性抗氧化剂等。

因此，1,4-苯并恶嗪在药物发现过程中是一种高特效的骨架，用于开发潜在的抗结核药物。考虑到其药用价值，在过去的几十年中已经报道了3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓的几种合成策略及方法。然而，这些方法对分子多样性的产生有一定的局限性。尽管有许多报道关于2H-1,4-苯并氧氮杂卓的合成，但很少有立体选择性合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。

发明内容

本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、环境友好、路线相对合理的合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓及2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。

本发明提供的制备方法，从邻硝基苄醇出发，经过五步或六步完成。

路线一、五步反应，其反应方程式如下：

本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:

第一步：2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯(4)的合成

方法一、将邻硝基苄醇3、炔丙基溴成醚反应得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。其中所用试剂为氢化钠或甲基格氏试剂，选用的溶剂为四氢呋喃，其中反应温度选自-20℃至25℃。

该方法中采用氢化钠方法，加入1-2当量，在常见反应溶剂THF、DMSO、DMF中，反应收率20-30％。采用甲基格氏试剂时，在-20℃至0℃反应，收率提高至65-70％。

然而，采用邻硝基苄醇3、1-1.2当量碳酸钾和1-1.2当量炔丙基溴在丙酮中回流反应时，无产物生成。

方法二、将邻硝基苄醇3、丙炔醇、三苯基磷和偶氮二甲酸酯无水无氧条件下成醚得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。选用的溶剂为二氯甲烷或甲苯，其中反应温度选自20℃至25℃。本方法反应条件较温和，分离收率在90％以上。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴摩尔比例为1:1.5-1.6；所述邻硝基苯甲醇3与炔丙醇摩尔比例为1:1.2-1.3。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴成醚用到1-2当量甲基格氏试剂。优选当量为加入原料3当量1.2-1.5倍。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，邻硝基苯甲醇、三苯基磷与偶氮二甲酸酯摩尔比选自1:1-2:1-2。同时三苯基磷与偶氮二甲酸酯两者为等摩尔比。