[发明专利]一种白藜芦醇的制备方法

说明书

本发明属于药物关键中间体制备技术领域，尤其是一种白藜芦醇的制备方法。所述白藜芦醇的合成制备方法，包括以下步骤：a.以3，5‑二甲氧基苯甲醇和三溴化磷为原料，合成3，5‑二甲氧基苄溴(化合物A)；b.以化合物A、亚磷酸三乙酯和四丁基溴化铵为原料，合成得到3，5‑二甲氧基苄基磷酸二乙酯(化合物B)；c.以化合物B、二甲基二酰胺、氢化钠和茴香醛为原料，反应合成得到(E)3，4′，5‑三甲氧基二苯乙烯(化合物C)；d.以化合物C和吡啶盐酸盐为原料，反应合成得到3，4，5‑三羟基‑1，2‑二苯乙烯，即白藜芦醇。本发明中原料廉价易得、反应条件较温和、操作简便、具有得率高、成本低廉的特点，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物关键中间体制备技术领域，具体涉及一种抗癌、抗突变、抗氧化、抗自由基、预防心脑血管疾病，抗菌抗炎及调节免疫系统的药物中间体白藜芦醇的制备方法。

背景技术

白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。抑制肿瘤的作用还具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。

白藜芦醇是具有良好应用前景的高附加值天然产物，具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种有益的生理活性。近年来，包括《Science》和《Nature》在内的世界著名科学期刊出现了关于白藜芦醇生物活性的系列研究报道和评述性文章，指出白藜芦醇可以通过激活Sirtuins 酶，稳定DNA重复序列，从而提高细胞存活率，延长生物体寿命。白藜芦醇还能有效对抗中枢神经缺血损伤，保护缺血区神经元，减少梗死范围，降低缺血再灌注所造成的迟发性神经细胞凋亡，改善脑缺血引发的肢体运动功能障碍等。白藜芦醇的有关重要生物活性及应用价值已受到医学界、产业界、新闻界及普通百姓的广泛关注，由其引领的新的药物研究类别诸如蛋白去乙酰酶活化剂STACS、癌症的化学预防剂、神经保护剂已成为当今科学研究的热电和前沿领域。

白藜芦醇主要依赖于植物中提取，但由于其含量极低，制约了其产业化规模和在医药、功能食品方面的应用。同时，对资源的掠夺性和破坏性开采对生态环境也是极其有害的。因此白藜芦醇的人工合成早已引起各国研究人员的关注。

目前白藜芦醇的化学合成一般主要经过二苯乙烯骨架的形成、顺反异构化和去保护基3步，其中关键在于二苯乙烯骨架的形成。目前研究较多的化学合成法共有4类经典方法。

1.Perkin反应

Perkin反应是芳香醛与酸酐在同酸酐相应酸的羧酸钠盐、钾盐的存在下进行缩合反应，生成β-芳丙烯酸类化合物的反应。1941年，Spath等首次以3，5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸钠经过Perkin缩合得到了反式-3，4，5-三甲氧基二苯乙烯，但由于脱羧后无法得到结晶而不能与天然提取相比。但是Spath并没有放弃，他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液中，48h后得到了纯净的反式结晶体。2003年，Solladie对Spath的方法进行了改进，以 3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料合成，得到了单一顺式构型的产品，再经异构化、脱除保护基得到反式结构的白藜芦醇，其总收率高达55.2％。

2.Wittig和Wittig-Horner反应

Wittig反应是通过Wittig试剂(磷叶立德)与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成新的烯烃和氧化膦，是有机合成中常用的一种双键形成的反应。Reimann首次以3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲酸甲酯为原料，经过Wittig反应制的白藜芦醇。