[发明专利]增强细胞通透性的多肽及其应用

说明书

本发明提供衍生自TNF的、能够增强细胞通透性的多肽。所述多肽可以与需要穿过任何血管进入组织(如血脑屏障，血胎屏障、呼吸道及肠道粘膜‑血管屏障、血管与正常或肿瘤组织、淋巴与正常或肿瘤组织等等)的药物联用，从而增强所述药物穿过血管或淋巴管屏障。本发明还提供衍生自TNF的、能够破坏血管淋巴管内皮细胞结构、阻断血管淋巴管输送渠道从而抑制肿瘤转移的多肽。所述多肽可以与其它抗肿瘤药物联用以增强抗肿瘤作用。本发明还提供包含所述多肽的药物组合物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域；具体地说，本发明涉及一种能够增强细胞通透性的多肽及其应用。

背景技术

内皮细胞是一薄层的专门上皮细胞，它形成血管及淋巴管的内壁，也是血脑屏障的最主要组成部分。内皮细胞有序排列，形成一个半渗透屏障，在血液和间质的选择性转运中起关键作用。由内皮细胞形成的血脑屏障可以阻挡有害物质进入大脑。

然而，从另一方面看，内皮细胞形成的血脑屏障对绝大多数药物亦具有完全的屏蔽作用。因此，大多数需要穿过血脑屏障的药物无法达到病灶部位(比如脑部肿瘤)，从而不能发挥其治疗作用；或者为实现治疗作用，只能提高给药剂量，从而为接受者带来更大的副作用。

肿瘤坏死因子(TNF)是一种由激活的巨噬细胞产生的重要细胞因子。虽然已知TNF可以通过其受体来增强内皮细胞的通透性，有助于打开血脑屏障。但是TNF的多功能性会引起其它副作用比如炎症反应，从而限制了TNF多临床应用。

另外，如果某类药物能引起血管淋巴管的过度破坏或破坏肿瘤血管新生，则可以利用抑制肿瘤转移。已知TNF在某些情况下具有类似功能。但同样的TNF的多功能性(例如引起炎症反应)限制了其在这方面多应用。

因此，本领域急需能够提高血管淋巴管内皮细胞通透性的、安全有效的增加血管通透性药物输送手段；以及破坏血管新生，抑制肿瘤转移的手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够提高组织细胞，特别是内皮细胞通透性的、安全有效的物质手段；以及破坏血管新生，抑制肿瘤转移的物质手段。

在第一方面，本发明提供多肽在制备增强组织细胞通透性的药物中的应用，其特征在于，所述多肽衍生自TNF，所述多肽的长度为7-50个氨基酸，优选10-40个氨基酸，最优选10-30个氨基酸。

在优选的实施方式中，所述TNF为TNFα，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。

在具体的实施方式中，所述细胞是内皮细胞。

在具体的实施方式中，所述多肽是P17(SEQ ID NO:2)、P22(SEQ ID NO:3)、P1213(SEQ ID NO:4)、P13(SEQ ID NO:5)、P14(SEQ ID NO:11)、P15(SEQ ID NO:6)、P16(SEQ IDNO:7)、P1516(SEQ ID NO:8)。

在具体的实施方式中，所述应用是增强需要穿过血管或淋巴管屏障的药物穿过血管或淋巴管屏障。

在优选的实施方式中，所述血管或淋巴管屏障是血脑屏障、血胎屏障或任何血管、毛细血管、淋巴管与组织之间障碍的药物穿过血脑屏障、血胎屏障或任何血管、毛细血管、淋巴管与组织之间的障碍。

在优选的实施方式中，所述血管或淋巴管屏障是血脑屏障、血胎屏障、呼吸道及肠道粘膜-血管屏障、血管与正常或肿瘤组织、淋巴与正常或肿瘤组织等等。

在优选的实施方式中，多肽增加血管通透性但不破坏内皮细胞结构。