[发明专利]用在病毒性疾病的治疗中的MEK抑制剂

说明书

本发明涉及能够显示一种或多种有益的治疗效果的MEK抑制剂。该MEK抑制剂能够用于预防和/或治疗病毒性感染中。MEK抑制剂与神经氨酸苷酶抑制剂化合物相结合在病毒性疾病的治疗中能够显示一种或多种有益的治疗效果。

技术领域

本发明涉及能够表现一种或多种有益的治疗效果的MEK抑制剂。该MEK抑制剂可用在预防和/或治疗病毒性感染中。MEK抑制剂与神经氨酸苷酶抑制剂化合物相结合能够在病毒性疾病的治疗中表现一种或多种有益的治疗效果。

背景技术

RNA或DNA病毒感染对人类和动物的健康是重大威胁。举例来说，流感病毒感染至今仍居于人类大型传染病之列，并且每年都会造成大量死亡。在国民经济方面，比如因不适宜工作，因而它们是一个极大的成本因素。主要影响马和羊但也已被针对人类隔离并与神经性疾病相关的博尔纳病病毒(BDV)感染，同样具有重大的经济重要性。

控制尤其是RNA病毒的问题是由高故障率的病毒聚合酶引起的病毒的适应性，这使得生产合适的疫苗以及开发抗病毒物质十分艰难。另外，已经发现应用直接针对病毒功能的抗病毒物质在治疗初期显示好的抗病毒效果，但很快就将导致基于突变而选择抗性变体。一个例子是直接针对病毒的跨膜蛋白的抗流感制剂金刚烷胺及其衍生物，应用后短时间内，就会产生病毒的抗性变体。其他的例子是针对流感病毒感染抑制流感病毒表面蛋白神经氨酸苷酶的新的治疗药物，比如瑞乐砂(Relenza)就属于这样的治疗药物。已经在病人中发现抗瑞乐砂的变体(Gubareva等，J infect Dis 178，1257-1262，1998)，寄予这种治疗的期望因此无法满足。

由于病毒具有较小的基因组，以及由此导致对于用于复制所必需的功能有限的编码能力，因此，所有的病毒都高度依赖于其宿主细胞的功能。通过影响病毒复制所必需的这种细胞功能，就有可能对被感染的细胞内的病毒复制产生不利的影响。在此，为避免选择压力，病毒不可能通过适应，特别是突变来代替缺失的细胞功能。这在以相对非选择性抑制剂对抗细胞激酶和转甲基酶的甲型流感病毒中可能已有所显现(Scholtissek和Müller,ArchVirol 119,111-118,1991)。

本领域已知细胞具有大量的信号传导路径，作用于细胞的信号通过这些路径被传送到细胞核内。因此，细胞能够对外部刺激做出反应，并通过细胞增殖、细胞活化、分化或控制细胞死亡(controlled cell death)的方式做出反应。这些信号传导路径往往至少包含一种通过磷酸化作用激活至少一种蛋白质随即传导信号的激酶。当观察病毒感染后引发的细胞进程时，发现大多数DNA和RNA病毒倾向于在被感染的宿主细胞内激活某一确定的信号传导路径，也就是所谓的Raf/MEK/ERK激酶信号传导路径(Benn等人,J Virol 70,4978-4985,1996；Bruder和Kovesdi,J Virol 71,398-404,1997；Popik和Pitha,Virology 252,210-217,1998；Rodems和Spector,J Virol 72,9173-9180,1998)。该信号传导路径是细胞内最重要的信号传导路径之一，并在细胞增殖和分化过程中起到重要作用。生长因子诱导的信号通过连续的磷酸化作用从丝氨酸/苏氨酸激酶Raf传导到双特异性激酶MEK(MAP激酶激酶/ERK激酶)，并且最终传导到激酶ERK(细胞外信号调节激酶)。然而，作为Raf的激酶底物，仅MEK是已知的，ERK亚型被认定为MEK唯一的底物，ERK能够将全部底物磷酸化。属于这一类的诸如转录因子，细胞的基因表达由此直接受到了影响。(Cohen,Trends in CellBiol 7,353-361,1997；Robinson and Cobb,Curr.Opin.Cell Biol 9,180-186,1997；Treisman,Curr.Opin.Cell Biol 8,205-215,1996)。