[发明专利]鬼臼毒素-氯尼达明缀合物及其合成方法和医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种鬼臼毒素‑氯尼达明缀合物(I)，其合成方法和医药用途，药理研究结果显示，发现新颖的抗肿瘤先导化合物，利用药物拼合的设计原理，将具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素和氯尼达明两个化学分子进行拼合，得到了结构独特的鬼臼毒素‑氯尼达明缀合物。本发明物能够显著抑制肿瘤细胞的恶性增殖，可用于预防或治疗肿瘤相关疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种鬼臼毒素-氯尼达明缀合物(I)，它们的合成方法以及在预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

鬼臼毒素是一种芳香木质素类天然产物，来源于鬼臼属植物的根和茎，其在我国具有悠久的药用历史，民间主要用来治疗脓毒和蛇咬等症的治疗。现代医学研究表明，鬼臼毒素具有多种显著的药理学作用，例如抗肿瘤、抗病毒和杀虫等。鬼臼毒素的作用机制包括抑制细胞微管蛋白，阻滞细胞有丝分裂，促进细胞凋亡等。但是，由于鬼臼毒素具有较强的毒副作用，导致其临床应用受到了很大的限制。因此，人们主要对鬼臼毒素的分子结构进行修饰和改造，以发现成药性更为优异的药物，例如依托泊苷和替尼泊苷等鬼臼毒素衍生物已广泛应用于多种肿瘤疾病的治疗(Expert Opin.Ther.Patents 2015,25,1025；Eur.J.Med.Chem.2015,89,128)。

氯尼达明是一种吲唑羧酸类杂环化合物，具有一定的抗肿瘤活性，对乳腺癌、前列腺癌和肺癌等有较强的抑制活性。研究表明，氯尼达明是一种非细胞毒类化合物，其作用靶点为线粒体中的己糖激酶。通过抑制己糖激酶的活性，氯尼达明能够阻滞肿瘤细胞赖以生存的糖酵解，从而影响肿瘤细胞中的能量供应，最终达到杀灭肿瘤细胞的目的。与传统细胞毒类抗肿瘤药物相比，氯尼达明没有显著的毒副作用，如骨髓抑制和胃肠道反应等。此外，近年来的研究显示，氯尼达明能够增强传统抗肿瘤药物的抗肿瘤活性，发挥协同抗肿瘤的作用(Oncol.Lett.2017,13,1905；Anticancer Res.2017,37,3413)。同时，氯尼达明与金属配体的络合物也具有较为显著的抗肿瘤活性，且毒性较低(Eur.J.Inorg.Chem.2017,1785；J.Inorg.Biochem.2018,180,119)。

为了发现新颖的抗肿瘤先导化合物，我们利用药物拼合的设计原理，将具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素和氯尼达明两个化学分子进行拼合，得到了结构独特的鬼臼毒素-氯尼达明缀合物。

发明内容

本发明其目的是具体提供涉及一种鬼臼毒素-氯尼达明缀合物(I)，及其合成方法和医药用途。药理研究结果显示，本发明物不但对人慢性髓系白血病细胞株K562有显著的抗增殖活性，而且对两种耐药人慢性髓系白血病细胞株(K562/VCR和K562/ADR)也有相当的抑制作用。因此，本发明的式(I)化合物可用于预防或治疗肿瘤相关疾病。

本发明的化合物通式(I)如下：

本通式(I)所示化合物的制备方法如下：

其中，A代表反应条件：缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；催化剂为：4-二甲氨基吡啶；溶剂为：二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；温度为15～35℃。

药理活性实验证明，本发明物能够有效地抑制人慢性髓系白血病细胞株K562和两种耐药人慢性髓系白血病细胞株(K562/VCR和K562/ADR)的恶性增殖。

以下是本发明化合物的药理活性测试方法及结果：

CCK-8法

实验方法：