[发明专利]甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑Lys(AA)‑氨基正丁基]‑2,5‑二酮哌嗪(式中AA为L‑Asn残基和L‑Gln残基),公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性,公开了它们的抗肿瘤转移活性,因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物和抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性,涉及它们的抗肿瘤转移活性,因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物和抗肿瘤转移药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在最低有效剂量为5μmol/kg/天的剂量时可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用L-Asn和L-Gln酰化侧链氨基的L-Lys酰化R,R-构型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg/天。最低有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。在0.5μmol/kg/天剂量下它们还可有效地抑制S180小鼠肿瘤生长。这种额外的抗肿瘤作用表明这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(式中AA为L-Gln残基和L-Asn残基)。

本发明的第二个内容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(AA为L-Gln残基和L-Asn残基)的合成方法,该方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)与D-Trp-OBzl偶联得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在浓度为4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氢钠水溶液的乙酸乙酯中环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；

(4)1催化氢解脱苄氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(2)；

(5)2与L-Boc-Lys(Cbz)偶联得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Cbz)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(3)；

(6)3催化氢解脱除苄氧羰基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-Boc-Lys-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(4)；

(7)4与Boc-AA(AA为L-Asn残基和L-Gln残基)偶联得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Boc-Lys(Boc-AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(5a,b)；

(8)5a,b在浓度为4N的氯化氢/乙酸乙酯溶液中脱除Boc保护基得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-Lys(AA)-氨基正丁基]-2,5-二酮哌嗪(6a,b)。