[发明专利]一种抗肿瘤复方药物的组成及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，发明了一类多功能抗肿瘤复方药物，该抗肿瘤复方药物的组成包括天然免疫通路（STING）的激动剂和磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂。STING和ENPP1均坐落于内质网膜上，STING的激活剂、激动剂是ENPP1的水解底物，该复方药可以起到双管齐下的药效。该类复合抗肿瘤药物比单独使用天然免疫激动剂具有更好的抗肿瘤药效。因此，这种创新复合抗肿瘤药物具有高效临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域具体涉及一类抗肿瘤复方药物的组成及其抗肿瘤应用。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。WHO专家预测，2020年全球人口肿瘤发病将达到2000万人，死亡人数将达到1 200万人，肿瘤将成为本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。肺癌、结/直肠癌、胃癌、肝癌等的发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤的前列。据全国肿瘤登记中心发布的(2012中国肿瘤登记年报》统计，每年新发生肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。从病种来看，肺癌、胃癌、结/直肠癌、肝癌和食管癌，居全国恶性肿瘤发病的前五位。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。

环二核苷酸cGAMP作为二级信使分子通过激活内质网膜上的STING蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡。STING通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。cGAMP是先天免疫反应的关键刺激物，是STING的内源性激活剂，因此，cGAMP具有免疫抗肿瘤作用。

STING是内质网的跨膜蛋白，内质网上具有一种ENPP1的磷酸二酯酶(水解酶)。ENPP1水解酶可以降解2’3’-cGAMP。这个酶具有相当宽的底物特异性，包括ATP和NAD+，实验显示2'3'-cGAMP是良好的重组ENPP1的底物。因此，有效抑制ENPP1的催化活性可以抑制STING激活剂被ENPP1水解酶水解，延长其代谢周期，提高药效。

基于以上原理，我们发明了一类抗肿瘤复方药物，它包括天然免疫通路 (STING)激活剂和磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂，双管齐下，达到提高免疫抗肿瘤药效。因此，该类免疫抗肿瘤复方药具有很好的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一类多功能抗肿瘤复方药物，它包括天然免疫通路(STING)激活剂2’3’-cGAMP(或其衍生物激动剂)和磷酸二酯酶ENPP1的抑制剂，双管齐下，达到提高免疫抗肿瘤药效。因此，该类免疫抗肿瘤复方药具有很好的临床应用前景。

本发明所述的环二核苷酸cGAMP，如不加说明，指的是2’3’-cGAMP或 Cyclic[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1：环二核苷酸cGAMP及其衍生物的制备

cGAMP或其衍生物(环化-GMP-AMP)按文献方法在结合DNA后的活化条件下，由环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶(cGAS)催化合成。(Li P.W，et al.,Immunity, 2013,39(6),1019-1031.)

实施例2：ENPP1抑制剂的制备

ATP及其衍生物均为ENPP1的水解底物，经过改造的ATP类似物可选择性地抑制ENPP1的酶催化活性。本发明的ENPP1的抑制剂及其制备路线见附图1.