[发明专利]一种制备布南色林中间体（BN-04）的方法

说明书

本发明公开了一种布南色林关键中间体（BN‑04）的制备方法，该方法包括如下步骤：4‑（4‑氟苯基）‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶‑2（1H）‑酮（BN‑03）和氯代试剂盐酸在醋酐中于低温下反应，反应毕，减压回收溶剂。降温至50℃以下，加入二氯甲烷和水，用氨水调PH值，分层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至净。加入适量乙醇溶解完全，冷却析晶，过滤，得2‑氯‑4‑(4‑氟苯基）‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶（BN‑04）。该方法与现有技术相比，采用了价廉质优的氯化氢做氯代试剂，避免了高温（170℃）反应，减少了杂质的生成，避免了精制过程中的多次重结晶，并且反应溶剂醋酐可以重复使用。可以实现了绿色、安全、环保的现代化生产。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别涉及制备布南色林中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）的方法。

背景技术

布南色林中间体（BN-04）是指2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林（blonanserin）合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示。

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布南色林是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。

布南色林合成路线中的关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，关于该关键中间体的制备方法，目前的文献报道的多以4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮(BN-03)为原料，与苯基磷酰二氯在高温下反应，结束后，调节PH值，萃取，干燥，浓缩，然后用乙醇重结晶。工艺操作繁琐，溶剂消耗量大。

另有文献采用三氯氧磷，或者二氯亚砜作为氯代试剂，但是反应时间长，反应不完全；通过实验表明，用三氯氧磷加热回流反应2h，不能完全反应。

在中国专利CN105837504A中，殷殿书等发明人公布了改进方法，即先将4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮(BN-03)和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节PH值，搅拌，过滤或离心，得到灰色固体，烘干，得到2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶粗品；再将该粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤液冷却析晶。该方法将收率提高到80%。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到84%收率，但放大时收率降低，且减压浓缩苯基磷酰二氯时较难浓出，并且冒出很多白色烟雾；在转移黑色粘稠液体时，容易出现硬化；倒入水中物料容易成团，必须要求快速搅拌才能打散。

综上所述，目前的布南色林关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法，大多存在问题，或对设备要求高，或工艺繁琐，或反应时间长且反应不完全，收率低，或废水、废液等多，对环境污染大，均难满足于现代化工业生产的要求。

发明内容

本发明实施的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种完全不同的反应条件、操作简单、安全环保、原料质优价廉、适于工业化生产的制备布南色林关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法。

见下列反应式：

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为了实现上述目的，本发明采取的技术解决方案是:一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行。