[发明专利]一种pH响应可降解中空介孔有机硅纳米粒子的制备方法

说明书

本发明公开了一种pH响应可降解中空介孔有机硅纳米粒子的制备方法，首先制备含有缩醛基团的pH敏感小分子；然后将此小分子引入到中空介孔有机硅纳米粒子的外壳骨架中，得到pH响应可降解中空介孔有机硅纳米粒子。本发明的中空介孔结构保证有机硅纳米粒子作为抗肿瘤药物载体时具有较高的药物负载量；在弱酸性条件下，本发明的有机硅纳米粒子能够发生降解，不仅可以高效释放负载药物，而且自身降解保证了载体的安全代谢，避免了毒性富集，为抗肿瘤药物载体的制备提供了更多的选择性。

技术领域

本发明属于纳米复合材料技术领域，具体为一种pH响应可降解中空介孔有机硅纳米粒子的制备方法。

背景技术

目前，化疗是临床上治疗癌症的主要手段之一，但是抗肿瘤药物存在巨大的副作用，在治疗过程中会对人体正常组织造成不可逆转的伤害，降低人体的免疫能力，导致药物利用率降低从而延误治疗。究其原因，主要还是抗肿瘤药物的非选择性导致其在人体内分布广泛引起的。因此，设计制备安全高效的药物载体提高抗肿瘤药物的利用效率，降低其副作用一直是研究热点。

介孔二氧化硅纳米粒子MSN作为药物载体具有独特的结构和性能优势：较大的比表面积和介孔体积，规则可调的孔道结构，生物相容性较好，表面易修饰等。2001年，MSN首次被报道用于药物输送载体，并且在之后的十几年中，基于MSN的纳米药物载体的研究取得了巨大的发展。虽然MSN已经被证实具有一定的生物相容性以及可降解性。但是，在实际应用中仍然很难保证纳米材料的完全代谢，可能会迅速在网状内皮系统，如肝脏和脾脏等部位富集，从而带来长期毒性等问题，严重限制了基于MSN药物载体的临床转换应用。因此制备可生物降解的有机-无机杂化纳米粒子，既具有无机基质的介孔结构与性能，又具有有机部分的生物降解性，提高药物载体的效率与安全代谢性，成为药物载体领域研究的重点。

周期性介孔有机硅纳米粒子的发现与制备为上述问题的解决打开了一扇新的大门。周期性介孔有机硅是一类新型的有机-无机杂化纳米介孔材料，具有介于2-30nm的有序介孔和孔壁结构，其中的有机功能基团通过两个或多个SiO_1.5桥联基团，例如(EtO)₃Si-R-Si(OEt)₃，R＝CH₂-CH₂，C₆H₄作为构筑单元均匀分布在材料的介孔骨架中。通过调节骨架中的有机功能桥联基团可以改变材料的表面性质，继而可以改变材料的整体性质。因此，研究人员以含有外界环境刺激下可裂解的有机桥联基团的烷氧基硅烷前驱体作为硅源，制备出一系列刺激响应型自降解有机硅纳米粒子用于药物或者基因的运输，以保证药物运输效率以及载体自身安全代谢。目前已利用含有二硫键的烷氧基硅烷前驱体制备出氧化还原和酶响应的自降解的有机硅纳米粒子，但是这类刺激响应型可降解有机硅纳米粒子的种类偏少，一定程度上限制了其作为抗肿瘤药物载体的应用。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种能够应用于抗肿瘤药物载体的pH响应可降解中空介孔有机硅纳米粒子的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种pH响应可降解中空介孔有机硅纳米粒子的制备方法，包含以下步骤：

a、将对苯二甲醛和二溴新戊二醇加入含有对甲苯磺酸的有机溶剂A中，于100～120℃反应9～16h，得到含有缩醛基团的pH-响应小分子，结构式如下：

有机溶剂A为甲苯或者苯；

b、将三乙胺、硅烷偶联剂、pH-响应小分子加入有机溶剂B中，于50～80℃反应5～8h，反应结束后加入正己烷，通过中性氧化铝柱出去铵盐，旋蒸干燥得到含有pH-响应基团的桥联烷氧基硅烷前驱体，结构式如下：

有机溶剂B为四氢呋喃或二甲亚砜；