[发明专利]一种吡唑类化合物及其应用

说明书

一种吡唑类化合物及其应用，基于VEGFR‑2、EphB4、TIE‑2可代偿性激活的发现，以联苯芳基脲为新型先导物，分析三种受体活性位点的保守构象并寻找共性结构域；采用分子杂交的药物设计策略，构建满足共性结构域构象要求的化合物库，通过多水平活性筛选发现同时拮抗三条代偿性通路的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，细胞增殖试验表明大部分化合物都具有较强的细胞增殖抑制活性，该化合物具有抑制VEGFR‑2、Tie‑2和EphB4激酶活性的作用和抗细胞增殖活性的作用，能够应用在制备抗血管生成药物中，作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段。

技术领域

本发明涉及一种吡唑类化合物及其应用。

背景技术

抗血管生成主要应用于包括恶性肿瘤在内的各种血管增生性疾病的治疗。旨在降低血管密度和抑制血管生成。最初假设抗血管生成抑制剂可以规避典型的药物抗性，因为其靶细胞是遗传稳定的内皮细胞。但是，多种促血管生成因子诱导的肿瘤侵袭性增加和随后获得的耐药性，所以并非所有患者都从抗血管生成治疗中受益。

为了更好地确定癌细胞的抗性，做了更加深入的研究，这使得它们能够克服抗血管生成策略。抗血管生成抑制剂的获得性耐药主要是由促血管生成因子的代偿性激活引起。促血管生成因子的代偿性激活使得肿瘤能够规避单一途径的阻断。抗血管生成抑制剂则能够诱导血管正常化并增强化疗药物的传递。另一种机制是减少缺氧以获得癌细胞最大程度的死亡。抗血管生成疗法暂时性的增加氧合和药物递送。临床和实验研究已经证明，在使用抗血管生成抑制剂的治疗后，肿瘤采用代偿性血管生成途径以及其持续生长和转移的其他适应性机制。因此，导致肿瘤生长和转移的代偿性信号通路成为肿瘤难治性的潜在原因。

病理性血管生成通常伴随多个调控因子或通路的失调，其中受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)在血管内皮细胞的增殖、迁移以及血管生成过程中发挥关键作用。特别是以下三种酪氨酸激酶通路：①血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor,VEGF)及其功能性受体(VEGFR-2)是活性最强、特异性最高的促血管生成因子，VEGFR-2可增强血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移。②促血管生成素(Angiopoietin,Ang)及其受体(Tyrosine kinase with Ig and EGF homology domain-2,TIE-2)是继VEGF之后发现的促血管生成因子，TIE-2可抑制内皮细胞凋亡，促进血管的芽生、分支、重塑和成熟。③促红细胞生成素产生肝细胞受体(Erythropoietin producinghepatocyte receptor B4,EphB4)及其膜附着型配体(EphrinB2)是新发现的促血管生成因子，EphB4对血管重塑、管腔成熟和稳定有重要作用。Martiny-Baron等发现小分子EphB4抑制剂能够拮抗VEGF依赖性的血管生成。尤为重要的是，Chae等研究发现：VEGFR-2和TIE-2在血管正常化时间窗的形成过程中发挥关键的作用。

目前，虽然抗血管生成药物的研究取得了一些创新性的进展，但是还存在以下问题：①调控血管生成是一个网络，涉及多个信号通路，单靶标药物作用后，血管生成往往出现代偿性通路，导致耐药性的产生；②已发现的抗血管生成药物作用靶标选择性不高，不良反应较多；③单靶标抗血管生成药物只能作用于血管生成过程的一个环节，血管生成的多因子调控及其复杂性直接限制了单靶标药物的效果。抗血管生成药物的研究虽然用于临床的时间不长，还处于初级阶段，但对于病理性血管生成相关疾病的治疗具有确切的疗效和良好的应用前景，要成为一种应用于临床的成熟方法还需要更多的基础研究探索。

因此，血管正常化可能有助于在抗血管生成疗法期间，在某个时间段内具有改善的循环，使得化疗疗法更有效。抗血管生成抑制剂抗性的机制是高度可变的，并且取决于抗血管生成抑制剂的不同而不同。促血管生成因子如VEGFR-2，Tie-2，EphB4和FGFR的代偿性激活是可能导致反应性和耐药性差的主要机制。

发明内容