[发明专利]一种吡啶类化合物及应用

说明书

一种吡啶类化合物及应用，基于VEGFR‑2、EphB4、TIE‑2可代偿性激活的发现，以联苯芳基脲为新型先导物，分析三种受体活性位点的保守构象并寻找共性结构域；采用分子杂交的药物设计策略，构建满足共性结构域构象要求的化合物库，通过多水平活性筛选发现同时拮抗三条代偿性通路的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明本发明的吡啶类化合物中大部分都具有较好激酶抑制活性，细胞增殖试验表明大部分化合物都具有较强的细胞增殖抑制活性，构效关系分析作为多靶标抑制剂设计的新型药效片段，能够用于制备抗血管生成药物中。

技术领域

本发明涉及一种吡啶类化合物及应用。

背景技术

抗血管生成主要应用于包括恶性肿瘤在内的各种血管增生性疾病的治疗。旨在降低血管密度和抑制血管生成。最初假设抗血管生成抑制剂可以规避典型的药物抗性，因为其靶细胞是遗传稳定的内皮细胞。但是，多种促血管生成因子诱导的肿瘤侵袭性增加和随后获得的耐药性，所以并非所有患者都从抗血管生成治疗中受益。

为了更好地确定癌细胞的抗性，做了更加深入的研究，这使得它们能够克服抗血管生成策略。抗血管生成抑制剂的获得性耐药主要是由促血管生成因子的代偿性激活引起。促血管生成因子的代偿性激活使得肿瘤能够规避单一途径的阻断。抗血管生成抑制剂则能够诱导血管正常化并增强化疗药物的传递。另一种机制是减少缺氧以获得癌细胞最大程度的死亡。抗血管生成疗法暂时性的增加氧合和药物递送。临床和实验研究已经证明，在使用抗血管生成抑制剂的治疗后，肿瘤采用代偿性血管生成途径以及其持续生长和转移的其他适应性机制。因此，导致肿瘤生长和转移的代偿性信号通路成为肿瘤难治性的潜在原因。

Sato等研究证实：多种调控因子共同参与了血管生成过程，单一靶标药物作用后会诱发其他调控因子的代偿性激活。Wang和Sawamiphak等发现EphB4被抑制后可激活VEGFR-2，作为代偿性通路促进血管生成。此外，EphB4也可调控VEGFR-2的活性，在血管生成中发挥总调控者的作用，EphB4与VEGFR-2的表达也呈高度一致性。Erber等发现EphB4被抑制后能够代偿性上调Tie-2和VEGFR-2的表达，进而促进血管生成。Huang等证实Tie-2的促血管生成作用是VEGFR-2依赖性的，特别是当VEGFR-2被抑制时，Tie-2可作为替代性促血管生成因子被代偿性激活。这三条代偿性通路的激活均能够使血管生成调控的动态平衡再度失调，引起血管再次异常增生，进而缩短并最终关闭血管正常化的时间窗。

目前，虽然抗血管生成药物的研究取得了一些创新性的进展，但是还存在以下问题：①调控血管生成是一个网络，涉及多个信号通路，单靶标药物作用后，血管生成往往出现代偿性通路，导致耐药性的产生；②已发现的抗血管生成药物作用靶标选择性不高，不良反应较多；③单靶标抗血管生成药物只能作用于血管生成过程的一个环节，血管生成的多因子调控及其复杂性直接限制了单靶标药物的效果。抗血管生成药物的研究虽然用于临床的时间不长，还处于初级阶段，但对于病理性血管生成相关疾病的治疗具有确切的疗效和良好的应用前景，要成为一种应用于临床的成熟方法还需要更多的基础研究探索。

因此，血管正常化可能有助于在抗血管生成疗法期间，在某个时间段内具有改善的循环，使得化疗疗法更有效。抗血管生成抑制剂抗性的机制是高度可变的，并且取决于抗血管生成抑制剂的不同而不同。促血管生成因子如VEGFR-2，Tie-2，EphB4和FGFR的代偿性激活是可能导致反应性和耐药性差的主要机制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡啶类化合物及应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种吡啶类化合物，该化合物的结构式为：

其中，R₁为Cl、F、H、CH₃、CF₃、NH₂或R₂为-OCH₃或H。