[发明专利]选择性A2A

说明书

本发明提供一种选择性A_2A受体拮抗剂，具体地，本发明提供了通式(I)所示的选择性A_2A受体拮抗剂、包含其的药物组合物、其制药用途和治疗用途：通式(I)中各基团的定义如说明书中所述。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，更具体而言，涉及一种选择性A_2A受体拮抗剂及其在治疗疾病中的应用和制药应用。

背景技术

腺苷A_2A受体(简称A_2A)是目前已知的四种腺苷受体A₁、A_2A、A_2B和A₃之一,其在基底神经节、脉管系统、脾脏、胸腺、白细胞、血小板、冠状动脉和大脑纹状体中以高水平表达。A_2A具有调控心肌血流和增加冠状动脉循环的功能，并且能够抑制免疫细胞、调控免疫响应。腺苷通过作用于A_2A受体导致肝脏、肺脏、皮肤等器官的脏器纤维化。A_2A在大脑中具有调控谷氨酸和多巴胺释放的重要作用，因此已成为治疗帕金森病等疾病的重要靶标。近几年的研究也即一步验证了A_2A在肿瘤免疫治疗中的重要性，其已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。

据信A_2A受体拮抗剂有治疗帕金森病的功能和潜力。此外，还认为A_2A受体拮抗剂具有能够治疗炎症、癌症、纤维化、缺血-再灌注损伤、镰刀形红细胞病、糖尿病性肾病、感染性疾病、认知障碍和其他无中枢神经系统紊乱、以及运动行为相关疾病等的潜力。

由于各种类型的受体功能不同，对A_2A受体具有高度选择性的A_2A受体拮抗剂具有相对低的副作用，近年来已在帕金森病和肿瘤等疾病的医学研究中持续受到关注。

SCH-58261是一种非黄嘌呤类的强效高选择性A_2A受体拮抗剂，其对人类A_2A的选择性相对于腺苷受体A₁是45倍、相对于腺苷受体A_2B是581倍、相对于腺苷受体 A₃是16倍，对人类A_2A的拮抗活性较高(K_i值低至4nM)(见参考文献1：Yang等， Naunyn-Schmiedeberg’sArch Pharmacol(2007)375:133-144)。

SCH-58261的结构如下：

尽管SCH-58261具有很好的体外活性并且在多种动物模型中经验证具有药理学效果，但是SCH-58261未能作为药物来进行进一步开发，关键原因是SCH-58261 在口服给药后几乎没有任何生物利用度。其药理学效果是通过腹腔注射该药而获得的。SCH-58261在腹腔内施用后具有较高的血浆浓度，但脑内浓度相对很低，表明其难以进入脑部(Yang等，2007)。

除了SCH-58261口服后几乎不被吸收的缺点外，其在静脉内给药后迅速被消除，在大鼠血液中的半衰期仅为26.7分钟(Yang等，2007)。尽管SCH-58261对A_2A受体的抑制效力和选择性都非常优异，但其不具有口服施用生物利用度和血浆半衰期短的缺陷限制了其制药用途。

Preladenant(SCH 420814)是一种可口服施用的强效高选择性A_2A受体拮抗剂，其结构如下所示：

Preladenant在口服后的血浆浓度和生物利用度以及静脉施用后的半衰期均显著优于SCH-58261，但仍需要一天至少2次给药，而且在治疗帕金森病的III期临床试验中已失败(见参考文献2：de Lera Ruiz等，2014)。