[发明专利]抗肿瘤的新化合物及其用途

说明书

本发明的盐酸米托蒽醌ν型、ω型化合物，更易于制备，更利于降低能耗，具有较少的吸湿性、更好的存储稳定性等，适用于制备恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病、肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、复发性视神经脊髓炎、多发性硬化症等的治疗或预防的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗肿瘤药物盐酸米托蒽醌的更易制备或稳定性更好的新分子式和新分子结构的化合物以及其药物组合物。

背景技术

盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone Dihydrochloride，CAS Registry Number:70476-82-3)的分子式为C₂₂H₂₈N₄O₆·2HCl，M＝517.41，化学名称为：1,4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐，与阿霉素相比，该药具有与阿霉素相当或略高的抗肿瘤活性，但心脏毒性、胃肠道反应、脱发等副作用较低,易为病人耐受,从而引起了广泛的注意。主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病等，也用于肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌和头颈部癌、复发性视神经脊髓炎、多发性硬化症。米托蒽醌可降低进展型多发性硬化患者疾病残疾进展及减少复发,疗效明显,副作用小,安全可靠。将盐酸米托蒽醌溶于50ml以上的氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中滴注，时间不少于30分钟。静脉滴注：单用本品，按体表面积一次12～14mg/m²，每3～4周一次；或按体表面积一次4～8mg/m²，一日1次，连用3～5天，间隔2～3周。联合用药，按体表面积一次5～10mg/m²。一些公开文献报道盐酸米托蒽醌合成、分析、脂质体制剂、药理毒理临床、联合给药等(文献1、戴德银，米托蒽醌的药理及临床应用[J].国外医药(抗生素分册),1994(4):303-304+272；文献2、Ellis JA,Cooke J,Singh-Moon RP,etc,Safety,feasibility,and optimization of intra-arterialmitoxantrone delivery to gliomas.J Neurooncol.2016,130(3):449-454；文献3、Evison BJ,Sleebs BE,Watson KG,etc,Mitoxantrone,More than Just AnotherTopoisomerase II Poison.Med Res Rev.2016,36(2):248-99；文献4、胡慧,宗珍,汪美芳,等.盐酸米托蒽醌合成工艺的研究[J].内蒙古中医药,2013,32(9):117+140；文献5、BWeinstockguttman,M Ramanathan,N Lincoff，Study of mitoxantrone for thetreatment of recurrent neuromyelitis optica(Devic disease).Arch Neurol,2006,63(7):957-963；文献6、彭海民,唐晓玲,陈建祥.米托蒽醌和阿霉素为主的联合方案治疗非何杰金淋巴瘤95例疗效分析[J].实用中西医结合临床,2005(4):34-35；文献7、陈纪伟,邱蔚六,何荣根,林国础.维拉帕米增强米托蒽醌对腺样囊性癌抑癌效应的实验研究[J].中华口腔医学杂志,1994(5):262-265+319；文献8、Bernitsas E,Mikol D.D,袁海峰.利用右雷佐生抑制多发性硬化症患者米托蒽醌治疗的心脏毒性[J].世界核心医学期刊文摘(神经病学分册),2006(05):10；文献9、新型米托蒽醌脂质体联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的应用,中国专利CN:105287383A；文献10、一种米托蒽醌雌激素靶向PEG修饰脂质体及其应用，中国专利CN 104971044；文献11、一种多药耐药肿瘤细胞模型的构建方法,z中国专利申请号：201510313859.2；文献12、米托蒽醌纳米磷酸氢钙制剂及其制备方法,CN:102579355；文献13、一种米托蒽醌纳米靶向缓释长循环脂质体及制备方法，CN:101773471；文献14、原人参萜二醇和原人参萜三醇及其作为协同抗癌剂的应用，CN:1571673；文献15、癌症的治疗与预防转移,CN：1151118；)文献16、袁斌,李生茂,舒波.确认盐酸米托蒽醌含量和相关物质高效液相色谱检测方法[J].广东化工,2015,42(16):199-200；文献17、具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法,CN：107149592A；文献18、米托蒽醌脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途,CN：104324001；文献19、无岩藻糖基化CD20抗体与氟达拉滨和/或米托蒽醌的联合疗法,CN：102470172A；文献20、一种应用miR-487a逆转乳腺癌耐药的方法,CN：103263676A；文献21、米托蒽醌或盐酸米托蒽醌脂质体及其制备方法,CN：1915220；文献22、一种抗肿瘤化疗药物组合物及其应用,CN：101002764；文献23、一种新型抗肿瘤药物及其制备方法,CN：101091698；文献24、Frau J,Coghe G,Casanova P,etc.Pregnancy planning and outcomes in patients with multiple sclerosis aftermitoxantrone therapy:a monocentre assessment.Eur J Neurol.2018.doi:10.1111/ene.13650；文献25、DeAngelo DJ,Brunner AM,Werner L,etc.A phase I study oflenalidomide plus chemotherapy with mitoxantrone,etoposide,and cytarabine forthe reinduction of patients with acute myeloid leukemia.Am J Hematol.2018；93(2):254-261.)。